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Entwicklung flexibler Synthesestrategien für bioaktive Sphingolipide

Title data

Bär, Alexander:
Entwicklung flexibler Synthesestrategien für bioaktive Sphingolipide.
Bayreuth , 2022 . - X, 157 p.
( Doctoral thesis, 2022 , Universität Bayreuth, Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften)
DOI: https://doi.org/10.15495/EPub_UBT_00006109

Official URL: Volltext

Abstract in another language

Sphingolipide sind aufgrund ihrer strukturellen Vielfalt und ihrer biologischen Bedeutung beliebte synthetische Ziele. Sie kommen ubiquitär in Eukaryoten als Bestandteile zellulärer Membranen vor. Bestimmte Sphingolipid-Metabolite, insbesondere Ceramid und Sphingosin-1-Phosphat, sind als Signalmoleküle an grundlegenden zellbiologischen Prozessen wie der Proliferation, der Zellerhaltung und der Zellbeweglichkeit, aber auch der Apoptose beteiligt. Die Regulierung des metabolischen Gleichgewichts zwischen diesen Signal-Lipiden ist von entscheidender Bedeutung für die Zellhomöostase. Anomalien der Sphingolipid-Biosynthese werden mit der Entstehung verschiedener schwerwiegender Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter Sphingolipidosen, Alzheimer, Diabetes und Krebs. Bestimmte bioaktive Sphingolipide, sowie Enzyme der Sphingolipid-Biosynthese, stellen folglich Leitstrukturen bzw. targets für die Entwicklung neuartiger Wirkstoffe und Therapien dar. Ziel dieser Dissertation war es, möglichst flexible Synthesestrategien zur Darstellung bioaktiver Sphingolipide zu entwickeln, um deren biologische Eigenschaften zu untersuchen. Die Zielverbindungen sind sowohl natürlich-vorkommende Sphingolipide als auch synthetische Derivate, welche antiproliferative Aktivität gegenüber Tumorzellen besitzen.
Im ersten Teilprojekt wurde eine Reihe metallorganischer Ceramid-Derivate zur Verwendung als Substrat-analoge Inhibitoren des Enzyms saure Ceramidase synthetisiert und ihre antiproliferativen Eigenschaften gegenüber verschiedenen Krebszelllinien untersucht. Hierzu wurden zuerst die natürliche Sphingoidbase D-erythro-Sphingosin, sowie ein Alkin-markiertes Sphingosin-Derivat, innerhalb von 7 Stufen ausgehend von L-Serin dargestellt. Verknüpfung der Sphingoidbasen mit verschiedenen Metallocenyl-Carbonsäuren ergab eine Bibliothek metallorganischer Ceramid-Derivate. Alle Komplexe inhibierten rekombinant gewonnene saure Ceramidase. Anhand der Alkin-markierten Derivate konnte die Akkumulation der Komplexe innerhalb der Lysosomen von Krebszellen gezeigt werden, wo sich das target saure Ceramidase hauptsächlich befindet. Alle Komplexe wiesen zytotoxische Aktivität im niedrigen mikromolaren Bereich gegenüber verschiedenen Krebszelllinien, sowie weitere antiproliferative Effekte wie die Aktivierung der Caspasen -3/-7 auf.
Das zweite Teilprojekt befasste sich mit der Totalsynthese der aus dem Meeresschwamm Haliclona Reniera isolierten Sphingoidbase Halisphingosin A, welche zytotoxische Aktivität gegenüber verschiedenen Tumorzelllinien im einstellig-mikromolaren Bereich aufweist. Die threo-konfigurierte Kopfgruppe wurde durch eine syn- und enantioselektive Henry-Reaktion aufgebaut. Der Z-allylische Alkohol wurde durch eine Weinreb-Amid-Alkin-Kupplung gefolgt von der stereoselektiven Transfer-Hydrierung der Keto-Gruppe des entstandenen Inons, sowie der Z-selektiven partiellen Hydrierung des Alkins erhalten. Auf diese Art und Weise wurde (2R,3R,6R,7Z)-Halisphingosin A enantioselektiv über 11 Stufen in einer Gesamtausbeute von 29% dargestellt. Das synthetische Halisphingosin A wies zytotoxische Aktivität gegenüber verschiedenen Krebszelllinien im niedrigen mikromolaren Bereich auf, was der Aktivität des natürlichen Isolats entspricht.
Im dritten Teilprojekt wurde eine kurze und flexible Syntheseroute zur Darstellung der (2R,3S,4R)-Isomere der Bathymodiolamide A und B entwickelt. Beide Naturstoffe weisen zytotoxische Aktivität gegenüber bestimmten Krebszelllinien im nanomolaren Bereich auf. Eine potenzielle Verwendung der Bathymodiolamide als Chemotherapeutika wurde kürzlich patentiert. Das Aminotetraol-Grundgerüst wurde durch syn-selektive Vinylierung von (R)-Garner’s Aldehyd und späterer Dihydroxylierung des Alkens aufgebaut. Die mehrfach ungesättigten Carbonsäuren wurden ausgehend von 1-Bromhex-2-in durch Kupfer-vermittelte Halogen-Alkin-Kupplungen und Z-selektiver partieller Hydrierung der entsprechenden Alkine erhalten. Veresterung der sekundären Alkohole mit den entsprechenden ungesättigten Carbonsäuren gefolgt von Acetonid-Entschützung ergab die Bathymodiolamide A und B in Gesamtausbeuten von 38 bzw. 39%. Abweichungen der chemischen Verschiebungen der 1H und 13C NMR-Spektren im Vergleich zu den Literaturdaten legen eine inkorrekte Zuordnung der absoluten Konfiguration der isolierten Naturstoffe nahe. Zudem zeigten die hier dargestellten Verbindungen nahezu keine zytotoxische Aktivität. Aufgrund ihrer flexiblen und modularen Natur, ermöglicht die hier beschriebene Syntheseroute jedoch auch den synthetischen Zugang zu den anderen Stereoisomeren der Bathymodiolamide A und B, sowie zu weiteren Derivaten.

Abstract in another language

Due to their structural diversity and biological activities, Sphingolipids are interesting synthetic targets. They are essential constituents of plasma membranes in eukaryotic organisms. Besides their structural role as cell membrane components, some metabolites, in particular ceramide and sphinosine-1-phosphate, have been recognized as signaling molecules and are involved in the regulation of fundamental cellular processes like cell growth, cell survival, cell motility and apoptosis. Regulation of the metabolic balance between these signaling lipids is of fundamental importance for cell homeostasis. There is increasing evidence that alterations of this balance contribute to the onset and/or progression of diseases including sphingolipidoses, Alzheimer’s disease, diabetes, and cancer. Thus, utilization of bioactive sphingolipids or targeting specific enzymes of sphingolipid metabolism are different approaches for the discovery of novel drugs or therapies. The focus of this thesis was the development of flexible synthetic routes towards bioactive Sphingolipids, in order to evaluate their biological activities. The target compounds include natural sphingolipids as well as synthetic derivatives, displaying cytotoxic activities against cancer cells.
In the first sub-project of this, thesis novel N-Metallocenoylsphingosines were synthesized as targeted ceramidase inhibitors. For this purpose, the natural sphingoid base D-erythro-sphingosine and an alkyne-tagged derivative were prepared over 7 steps starting from L-Serine. Both sphingoid bases were then linked to different metalorganic carboxylic acids to give a library of metalorganic ceramide analogues. All of the prepared complexes inhibited recombinant acid ceramidase. The complexes accumulated preferentially in the lysosomes of cancer cells like their target acid ceramidase. They displayed cytotoxicity with mostly single-digit micromolecular IC50 values against different cancer cell lines as well as additional antiproliferative effects like caspase-3/-7 activation.
The second part of this thesis was the enantioselective total synthesis of the marine sponge metabolite halisphingosine A, which showed moderate cytotoxic activity against different tumor cell lines. The threo-configured head group was established employing a syn- and enantioselective Henry-reaction of aldehyde. The Z-allylic alcohol moiety was established by a Weinreb-amide alkyne coupling followed by stereoselective transfer hydrogenation of the keto group of the resulting ynone and Z-selective partial hydrogenation of the alkyne. Overall (2R,3R,6R,7Z)-halisphingosine A was prepared in 29% yield over eleven steps. It showed antiproliferative activities against six different tumor cell lines at clinically relevant concentrations, comparable to the activity of the isolated natural product.
In the third part of this thesis, a straightforward and modular synthetic route for the proposed 2R,3S,4R-isomers of bathymodiolamides A and B was developed. Both deep-sea mussel metabolites showed nanomolar cytotoxic activities in cancer cells and were recently patented for potential use in cancer chemotherapy. The aminotetraol moiety was established by syn-selective Vinylation of (R)-Garner’s aldehyde and substrate-controlled dihydroxylation of the resulting alkene at a later stage. The required dienoic and trienoic acids were prepared from 1-bromohex-2-yne by copper mediated coupling of corresponding bromides and alkynes followed by Z-selective partial hydrogenation of the resulting skipped polyynes. Esterification of the corresponding alcohols with the unsaturated carboxylic acids, followed by acetonide deprotection afforded the Bathymodiolamides A and B in 38 and 39% yield. The 1H and 13C NMR spectra deviate distinctly from those reported, suggesting an incorrect stereochemical assignment of the natural isolates. Furthermore, the prepared compounds did not show any cytotoxic activity. However, the here reported synthetic route is facile and sufficiently flexible to allow the synthesis of the other stereoisomers of the Bathymodiolamides as well as other derivatives.

Further data

Item Type: Doctoral thesis
Keywords: Sphingolipide; Organische Synthese; Totalsynthese; bioaktive Sphingolipide
Institutions of the University: Faculties > Faculty of Biology, Chemistry and Earth Sciences
Faculties > Faculty of Biology, Chemistry and Earth Sciences > Department of Chemistry
Faculties > Faculty of Biology, Chemistry and Earth Sciences > Department of Chemistry > Chair Organic Chemistry I
Faculties > Faculty of Biology, Chemistry and Earth Sciences > Department of Chemistry > Chair Organic Chemistry I > Chair Organic Chemistry I - Univ.-Prof. Dr. Rainer Schobert
Graduate Schools
Graduate Schools > University of Bayreuth Graduate School
Faculties
Result of work at the UBT: Yes
DDC Subjects: 500 Science > 540 Chemistry
Date Deposited: 16 Apr 2022 21:00
Last Modified: 19 Apr 2022 06:12
URI: https://eref.uni-bayreuth.de/id/eprint/69258