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Beiträge zur Chemie von 3-Acyltetron- und 3-Enamintetramsäuren : Erstsynthesen von (R)-(+)-Carolinsäure und Cladosin C

Titelangaben

Linder, David:
Beiträge zur Chemie von 3-Acyltetron- und 3-Enamintetramsäuren : Erstsynthesen von (R)-(+)-Carolinsäure und Cladosin C.
Bayreuth , 2018 . - XIV, 163 S.
( Dissertation, 2018 , Universität Bayreuth, Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften)

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Abstract

Die vorliegende Arbeit beinhaltet die erstmaligen Totalsynthesen der beiden Naturstoffe (R)-(+)-Carolinsäure und Cladosin C.
(R)-(+)-Carolinsäure ist eine 3-Acyltetronsäure, welche erstmals von CLUTTERBUCK et al. in den 1930er Jahren beschrieben wurde. In verschimmeltem Mais entdeckte CHARLES die neuartige Pilzspezies Penisillium charlesii G. SMITH, welche bis dahin noch nie beschriebene organische Säuren produziert. Eine dieser Säuren ist die hier totalsynthetisch dargestellte Tetronsäure. Diese konnte über eine WITTIG-Olefinierung aus zwei Bausteinen und anschließender Modifikation (Hydrierung und Entschützung) erfolgreich synthetisiert werden. Der erste Baustein, ein 3-Acyltetronsäureylid, wurde aus der freien Tetronsäure über Acylierung mit Ketenylidentriphenylphosphoran erhalten. Diese war ebenfalls mittels Ketenylidentriphenylphorphoran über eine Addition und anschließende intramolekulare WITTIG-Olefinierung aus L-Milchsäure zugänglich. Der zweite Baustein, ein geschütztes Glyoxylat, konnte aus L-Weinsäure über eine CRIEGEE-Spaltung dargestellt werden. Damit wurde (R)-(+)-Carolinsäure über neun Stufen (längste lineare Sequenz) mit einer Gesamtausbeute von 46 % erstmals enantiomerenrein synthetisiert.
Das zweite Projekt beschäftigte sich mit der Totalsynthese von Cladosin C. Diese N-unsubstituierte 3 Enamintetramsäure wurde erstmals von WU et al. 2014 beschrieben. Sie wurde aus dem Tiefseepilz Cladosporium sphaerospermum 2005-01-E3 isoliert, welcher in Sedimenten im pazifischen Ozean gefunden wurde, und wirkt gegen das Influenza A H1N1-Virus. Über Verknüpfung zweier Bausteine mittels einer HORNER-WADSWORTH-EMMONS-Reaktion und anschließender Aminolyse, LACEY-DIECKMANN-Zyklisierung und Überführung der erhaltenen 3-Acyltetramsäure in eine 3-Enamintetramsäure war dieser Naturstoff zugänglich. Zur HWE-Reaktion wurde ein Thioester, aufgebaut aus Bromoacetylbromid, Meldrumsäure und tert-Butylthiol, und ein Aldehyd benötigt. Letzterer wurde aus Poly-(R)-3-hydroxybuttersäure hergestellt. Ein dritter Baustein, das Dehydrovalinmethylester-Hydrochlorid, welches für die Aminolyse eingesetzt wurde, konnte aus L-Valin über eine Chlorierung und anschließender Dehydrochlorierung erhalten werden. Auf diese Weise konnte erstmals eine natürliche 3-Enamintetramsäure am Beispiel von Cladosin C über zehn Stufen (längste lineare Sequenz) mit einer Gesamtausbeute von 14 % aus günstig erhältlichen Edukten totalsynthetisch dargestellt werden.

Abstract in weiterer Sprache

The present work includes the first total syntheses of the two natural products (R)-(+)-carolinic acid and cladosin C.
(R)-(+)-Carolinic acid is a 3-acyltetronic acid, first described by CLUTTERBUCK et al. in the 1930s. In moldy corn CHARLES discovered the novel fungal species Penisillium charlesii G. SMITH, which produces hitherto unprecedented organic acids. One of these is the tetronic acid (R)-(+)-carolinic acid. This was successfully synthesized by a WITTIG olefination of two building blocks followed by modification (hydrogenation and deprotection). The first building block, a 3-acyltetronic acid ylide, was obtained from the free tetronic acid via acylation with ketenylidene triphenyl phosphorane. This was also accessible via ketenylidene triphenyl phorphorane via an addition and subsequent intramolecular WITTIG olefination of L-lactic acid. The second building block, a protected glyoxylate, could be prepared from L-tartaric acid via a CRIEGEE cleavage. Thus, (R)-(+)-carolinic acid, was synthesized enantiomerically pure for the first time in nine steps (longest linear sequence) with an overall yield of 46%.
The second project focused on the total synthesis of cladosin C. This N-unsubstituted 3-enamine tetramic acid was first reported by WU et al. in 2014. It was isolated from the deep-sea fungus Cladosporium sphaerospermum 2005-01-E3, which was found in Pacific Ocean sediments, and is active against the influenza A H1N1 virus. Linkage of two building blocks by a HORNER-WADSWORTH-EMMONS-reaction and subsequent aminolysis, LACEY-DIECKMANN cyclization and conversion of the obtained 3-acyltetramic acid into a 3-enamine tetramic acid made this natural product accessible. The HWE-reaction required a thioester composed of bromoacetyl bromide, meldrum’s acid and tert-butylthiol, and an aldehyde. The latter was made from poly-(R)-3-hydroxybutyrate. A third building block, the dehydrovaline methyl ester hydrochloride, which was used for the aminolysis, could be obtained from L-valine via a chlorination and subsequent dehydrochlorination. In this way, a natural 3-enamine tetramic acid could be synthesized for the first time using the example of cladosin C over ten steps (longest linear sequence) with an overall yield of 14% from readily available educts.

Weitere Angaben

Publikationsform: Dissertation
Keywords: Naturstoffsynthese; 3-Acyltetronsäure; 3-Enamintetramsäure; Ketenylidentriphenylphosphoran; Dehydroaminosäure
Institutionen der Universität: Fakultäten > Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften > Fachgruppe Chemie > Lehrstuhl Organische Chemie I > Lehrstuhl Organische Chemie I - Univ.-Prof. Dr. Rainer Schobert
Graduierteneinrichtungen > University of Bayreuth Graduate School
Fakultäten
Fakultäten > Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften
Fakultäten > Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften > Fachgruppe Chemie
Fakultäten > Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften > Fachgruppe Chemie > Lehrstuhl Organische Chemie I
Graduierteneinrichtungen
Titel an der UBT entstanden: Ja
Themengebiete aus DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
Eingestellt am: 27 Jan 2018 22:00
Letzte Änderung: 27 Jan 2018 22:00
URI: https://eref.uni-bayreuth.de/id/eprint/42147