Total synthesis of naturally occurring glycosylated tetramic acids

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Loscher, Sebastian:
Total synthesis of naturally occurring glycosylated tetramic acids.
Bayreuth , 2015 . - XI, 165 S.
( Dissertation, 2015 , Universität Bayreuth, Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften)

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Abstract

The first synthesis of a naturally occurring 3-acyl tetramic acid glycoconjugate was investigated. An endofungal metabolite called epicoccamide D was synthesized for the first time. This was accomplished in 19 steps resulting in a 17% overall yield. The total synthesis was built on a modular base to possibly adapt the concept to other natural products.
The key steps of the synthesis were: a β-selective glycosylation followed by a C-2 epimerisation reaction of the sugar moiety, a HWE olefination, an aminolysis reaction to install the L-alanine residue, followed by a Lacey-Dieckman cyclisation. The 7S stereocenter was established using a rhodium based homogeneous catalyst and applying a high-pressure hydrogenation to the tetramic acid. Stable BF2-chelate complexes are here utilized to disarm its metal chelating properties. This procedure allowed assignment of the hitherto unknown absolute configuration of the natural product by comparison of NMR data and optical rotation.
Additional side chains of other naturally occurring 3-acyl tetramic acids were synthesized by applying similar retrosynthetic approaches used for epicoccamide D total synthesis. The dissacharide terminated alkyl chain of ancorinoside B bearing a galactose and a glucuronic acid was successfully synthesized including two consecutive β-selective glycosylations and a C-6 oxidation protection procedure.
Also a more substituted side chain for the total synthesis of virgeneone was synthesized ready to couple it to a β-mannose as elaborated for epicoccamide D total synthesis. Assembly of this side chain included an ozonolysis reaction and involved a Grignard reaction.
With both side chains in hand, the total synthesis of the two compounds ancorinoside B and virgineone can be performed by applying the protocol derived for epicoccamide D total synthesis. All additional and new steps of these two side chains have been carried out within this thesis.
Additionally, chemical N-glycosylation was investigated to allow access to aurantosides by employing a Fukayama-Mitsunobu reaction. The behaviour of the tetramic acids, 3-acyl tetramic acids and their boron complexes towards Lewis-acidic glycosylation conditions was examined as well.
The last section of this thesis deals with the stereoinduction of the successfully applied BF2 complexes in terms of their behavior heterogeneous hydrogenations. This process is briefly investigated by building a diethyl boron complex of a tetramic acid.

Abstract in weiterer Sprache

Die Untersuchung eines synthetischen Zugangs zu natürlich vorkommenden Glycoconjugaten von 3-acylierten Tetramsäuren stand im Mittelpunkt dieser Arbeit. Der aus einem Pilz stammende Sekundärmetabolit Epicoccamid D wurde erstmals mit einer Gesamtausbeute von 17% über 19 Stufen synthetisiert. Die gezeigte Synthese hat einen modularen Charakter der es erlaubt, Teile der Totalsynthese auf andere ähnliche Naturstoffe zu übertragen und damit zugänglich zu machen.
Die Schlüsselschritte der Synthese beinhalteten eine β-selektive Glycosylierung gefolgt von einer Epimerisierung am C-2 des Zuckers, eine HWE-Olefinierung, eine Aminolyse um die Aminosäure L-Alanin einzuführen und eine Lacey-Dieckman Zyklisierung. Das 7S Stereozentrum wurde durch die Verwendung eines Rhodium basierten homogenen Katalysators sowie einer Hochduck-Hydrierung aufgebaut. Um eine Chelatisierung von Metallionen, wie beispielsweise des verwendeten Katalysators, zu unterbinden wurde die Tetramsäure als stabiler BF2-Komplex verwendet. Da dieser synthetische Ansatz den Zugriff auf alle vier möglichen Isomere erlaubt war es möglich, die absolute Konfiguration des Naturstoffs durch Vergleich der NMR-Daten und des optischen Drehwertes zu bestimmen.
Der retrosynthetische Ansatz der Epicoccamid Totalsynthese wurde erneut angewendet um die Synthese weiterer Seitenketten von natürlich vorkommenden, glykosylierten und 3 acylierten Tetramsäuren zu ermöglichen. Ein Bespiel hierfür ist die erfolgreiche Synthese der Seitenketten von Ancorinosid B. Die Seitenkette dieses Naturstoffs ist aus einer C20 Alkylkette und einem Disaccharid bestehend aus Galactose und Glucuronsäure aufgebaut. Diese Seitenkette wurde erfolgreich mit Hilfe zweier aufeinanderfolgender sowie β-selektiver Glycosylierungen und einer Oxidation sowie gleichzeitiger Schützung des C-6 der Glucose synthetisiert.
Weiterhin wurde eine mehrfach substituierte Seitenkette für die Synthese von Virgineon hergestellt. Diese Seitenkette muss ähnlich der Epicoccamid D Totalsynthese noch an einen Mannoserest gekoppelt und die β-konfigurierte glycosidische Bindung realisiert werden. Die Synthese dieser Seitenkette beinhaltete neben einer Ozonolyse auch eine Grignard-Reaktion.
Mit den dargestellten Seitenketten sollte die Synthese der beiden Naturstoffe Ancorinosid B und Virgineon mit Hilfe des für Epicoccamid D entwickelten Protokolls möglich sein, da alle zusätzlichen und neuen Schritte in Bezug auf die Totalsynthese dieser Verbindungen in dieser Arbeit untersucht wurden.
Zusätzlich wurde eine Vorschrift zur chemischen N-Glykosylierung etabliert um einen Zugang zur Stoffklasse der Aurantoside zu erhalten. Diese N-Glykosylierung wurde mit Hilfe einer Fukayama-Mitsunobu-Reaktion erfolgreich bewerkstelligt. Hierbei wurde ebenfalls das Verhalten von Tetramsäuren, 3-acylierten Tetramsäuren und ihren Borkomplexen bei Lewis-sauren Bedingungen zur Glykosylierung untersucht.
Als Letzter Abschnitt dieser Arbeit wurde die Stereoinduktion der oben erwähnten, synthetisch wertvollen BF2-chelat Komplexe analysiert und ihr Verhalten in einer heterogenen Hydrierung genauer untersucht. Für diesen Zweck wurde ein Diethylborkomplex einer Tetramsäure synthetisiert.