Synthese und Chemie neuer antitumoraler Organometallkomplexe

Titelangaben

Kalie, Hussein:
Synthese und Chemie neuer antitumoraler Organometallkomplexe.
Bayreuth , 2016 . - 111 S.
( Dissertation, 2016 , Universität Bayreuth, Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften)

Volltext

Link zum Volltext (externe URL):

Abstract

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden neue zytotoxische N-heterozyklische Carben-Metallkomplexen von Silber, Gold und Platin als neue potentielle Wirkstoffkandidaten zur Überprüfung an verschiedenen Tumorzelllinien hergestellt.
Die starken σ-Donor- und schwachen π-Rückbindungseigenschaften der (NHC)-Metallkomplexe führten zur Entwicklung neuer Wirkstoffkandidaten mit hoher chemischer Stabilität und biologischer Aktivität, deren zytotoxische Wirkung auf Hemmung von aktiven TrxR und GR-Systemen beruht. Als Ligandenvorstufe wurden Imidazoliumsalze ausgewählt, die in ihrer Struktur der Naturstoff-Modellverbindung Combretastatin A4, Arylimidazoliumsalz und Benzylimidazoliumsalz ähneln.
Zunächst wurden unterschiedliche kationische, halosubstitutierte [(NHC)2Au(I)]+[BF4]--Komplexe hergestellt. Der Einfluss der halosubstituierten Combretastatin A4 Derivate auf die Aktivität der [(NHC)2Au(I)]+[BF4]--Komplexe wurde untersucht. Der N-Ethyl chlorsubstitutierte Komplex zeigte die größte antitumorale Aktivität bzgl. der HCT-116, MCF-7/Topo, MCF-7/Topo+ fumitr. C und KB-V1/Vbl Zelllinien.
Zusätzlich zeigten die fluor- und (chlor- oder brom-) substitutierten [(NHC)Au(I)]Cl und [(NHC)2Au(I)]+[BF4]--Komplexe eine stärkere zytotoxische Wirksamkeit im Vergleich zu den nicht fluorsubstitutierten Komplexen. Die gewählte Methode zur Darstellung eines Thiaminbiscarbenkomplexes konnte im Rahmen dieser Arbeit erfolgreich durchgeführt werden. Ausgehend von ungeschütztem Thiaminchloridhydrochlorid wurde in einer Eintopfsynthese der [(NHSC)2Au(I)]+-Komplex dargestellt. Die Struktur des [(NHSC)2Au(I)]+-Komplexes konnte mittels HRMS (ESI), 1H und 13C NMR bestimmt werden.

Abstract in weiterer Sprache

In the present work new cytotoxic N-heterocyclic carbene metal complexes based on silver, gold and platinum have been synthesized as new potential drug candidates for screening at various tumor cell lines. The strong σ-donor and weak π-backbonding ability of (NHC) metal complexes lead to the development of new drug candidates with a high chemical stability and biological activity. Their antitumor response is mainly caused by the selective inhibition of the TrxR and GR-systems in tumor cells whereas no inhibition was observed in normal cells.
A family of N-heterocyclic carbene ligands based on combretastatin A4, aryl imidazolium salts and benzyl imidazolium salts has been synthesized and evaluated.
First, the synthesis of different cationic halosubstituted [(NHC)2Au(I)]+[BF4]- complexes bearing combretastatin A4 on imidazol moieties and its evaluation of their drug candidate potential were described. The activity of different halosubstituted [(NHC)2Au(I)]+[BF4]- complexes has been studied as potential anticancer drugs. The new gold biscarbene complexes are strongly cytotoxic with low submicromolar IC50 values against various cancer cell lines including multidrug-resistant lines and those refractory to the combretastatin A4. The N-ethyl gold biscarbene complexes are generally more active than the N-methyl congeners. Especially, the N-ethyl chloro substituted complex distinctly effects the growth of HCT-116, MCF-7/Topo, MCF-7/Topo+ fumitr. C and KB-V1/Vbl cancer cell lines.
In addition, fluorinated combretastatin A-4 derivatives bearing a imidazole linker were prepared in sufficient yields and their [(NHC)Au(I)]Cl / [(NHC)2Au(I)]+[BF4]- complexes showed highly cytotoxic activity. In this work, the first synthesis of gold (I) Thiamine-Biscarbene has been reported. Thiaminchloride-hydrochloride was successfully used in one pot synthesis to synthesize the [(NHSC)2Au(I)]+-complex. The structure of gold(I) thiamine-biscarbene complex have been characterized by HRMS (ESI), 1H and 13C NMR.