Biochemical studies of targeted and bimodal analogues of the natural anticancer compounds combretastatin A-4 and illudin M

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Zoldakova, Miroslava:
Biochemical studies of targeted and bimodal analogues of the natural anticancer compounds combretastatin A-4 and illudin M.
Bayreuth , 2011 . - VII, 145 S.
( Dissertation, 2011 , Universität Bayreuth, Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften)

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Abstract

This thesis presents a study on novel chemotherapeutics based on naturally designed scaffolds. The cytotoxicity of promising pharmaceutical compounds was tested on various cells of neural and/or cancerous origin, monitoring their specificity, re-growth retardation and mechanism of apoptosis induction. The proposed drug uptake was analysed using specific inhibitors to disable certain transporters/carriers. Changes in the shapes of cellular and sub-cellular components resulting from drug treatment were observed by light microscopy, immune-fluorescence microscopy, time-lapse recording microscopy and transmission electron microscopy. The apoptotic signals, increased cellular activity of caspase-3 or redundant calcium level, were monitored during drug incubation. Because DNA-degradation plays an important role in apoptosis, DNA-drug interactions affecting chromosomal or plasmid DNA were investigated from various perspectives. Since resistance is a constricting factor for drug efficiency, the interaction of the drugs with glutathione and various efflux transporters were analysed.

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Diese Arbeit stellt eine Studie über neue Chemotherapeutika dar, welche ausgehend von Naturstoff-basierenden Strukturen dargestellt worden sind. Die cytotoxische Wirkung der vielversprechendsten Verbindungen wurde an verschiedenen Zellen neuralen und/oder malignen Ursprungs getestet, und ihre Spezifität, Wachstumshemmung sowie Mechanismen der Apoptoseinduktion wurden analysiert. Mutmaßliche Wege der Wirkstoffaufnahme wurden durch Einsatz spezifischer Hemmer bestimmter Transport- und Carrierproteine untersucht. Wirkstoff-induzierte morphologische Veränderungen zellulärer und sub-zellulärer Strukturen wurden Licht-mikroskopisch, Immunfluoreszenz-mikroskopisch, Zeitraffer-mikroskopisch und Transmissionselektronen-mikroskopisch beobachtet. Durch einzelne Wirkstoffe hervorgerufene apoptotische Signale wie verstärkte Caspase-3-Aktivität oder erhöhter Calciumspiegel wurden analysiert. Da die DNASchädigung und der DNA-Abbau eine wichtige Rolle zur Apoptoseeinleitung und auch während der Apoptose spielt, wurden DNA-Wirkstoff-Wechselwirkungen bezüglich chromosomaler und Plasmid-DNA von verschiedenen Blickwinkeln aus untersucht. Schließlich stellt die Wirkstoffresistenz von Tumorzellen einen limitierenden Faktor dar, welche in entsprechenden Experimenten zur Interaktion der Wirkstoffe mit Glutathion oder mit verschiedenen Efflux-Transportern analysiert wurde.