2,5-cis-Disubstituierte Pyrrolidine, eine neue Klasse hochselektiver Liganden für die enantioselektive Katalyse

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Kaldun, Johannes:
2,5-cis-Disubstituierte Pyrrolidine, eine neue Klasse hochselektiver Liganden für die enantioselektive Katalyse.
Bayreuth , 2016 . - IV, 330 S.
( Dissertation, 2016 , Universität Bayreuth, Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften)

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Abstract

Im Rahmen dieser Arbeit wurde das derzeit beste und effizienteste Katalysatorsystem für enantioselektive Nitroaldol-Reaktionen von Aldehyden mit Nitromethan entwickelt. Die Verwendung eines Komplexes aus 2-cis-Aminomethyl-5-phenylpyrrolidin und CuCl2 oder CuBr2 lieferte die Produkte einer breiten Substratpalette mit exzellenten Ausbeuten und unübertroffenen Enantioselektivitäten. Für 21 Beispiele von unterschiedlich substituierten, aromatischen Aldehyden wurden mit nur 2.0 Mol-% Katalysator bei –25 °C Ausbeuten zwischen 92 und 99% erreicht, bei den Enantioselektivitäten der β-Nitroalkohole konnten durchwegs mehr als 99.0%, in einigen Fällen sogar 99.6% ee, erreicht werden. Ein ähnliches Bild ergab sich bei den getesteten heteroaromatischen Aldehyden, wo die Ausbeuten für sechs repräsentative Beispiele zwischen 91 und 99% mit Enantioselektivitäten zwischen 99.2 und 99.6% ee lagen. Für α,β-ungesättigte Aldehyde wurden im Falle von Zimtaldehyd 99.3% ee und für 2-Hexenal 98.7% ee gefunden. Die Umsetzung von aliphatischen Aldehyden erforderte eine Anpassung der Reaktionsbedingungen. So wurde die Katalysatorbeladung auf 8.0 Mol-% und die Temperatur auf –20 °C erhöht, was in sieben Beispielen für Ausbeuten über 95% und Enantioselektivitäten zwischen 98.5% und 99.5% ee führte.

Auch enantio- und diastereoselektive Reaktionen mit weiteren Nitroalkanen lieferten sehr gute Ergebnisse. In der Reaktion mit Benzaldehyd wurden syn:anti-Verhältnisse von 60:40 bis zu 78:22 mit gleichzeitig exzellenten Enantioselektivitäten (syn: 98–99% ee; anti: 82–93% ee) erreicht. Das höchste Diasteremerenverhältnis wurde mit Cyclohexancarbaldehyd und Nitropropan erhalten (84:16; 99% ee syn/anti).

Für diese hervorragenden Ergebnisse waren ein intelligentes Liganden-Design, die Synthese und Testung einer Vielzahl strukturell unterschiedlicher Liganden und die Optimierung aller relevanten Reaktionsparameter notwendig. Ausgangspunkt für die Überlegungen zur Ligandstruktur war, dass ein 5-cis-ständiger Rest am Pyrrolidin-Ring eines Prolinamins durch sterische Abschirmung in direkter Nachbarschaft zum Reaktionszentrum eine Verbesserung der Chiralitätsübertragung bewirken sollte.

Für die Suche nach dem Liganden mit den besten Eigenschaften, mussten zunächst effiziente und modulare Synthesen erarbeitet werden. Die Diamine sind über drei verschiedene Routen in 5–10 Stufen zugänglich, die alle von Pyroglutaminsäure oder dem ebenfalls kommerziell erhältlichen N-Boc-Methylester starten. Die jeweiligen Synthesestrategien unterscheiden sich in der Reihenfolge, in der die Reste R1–R4 eingeführt werden. In kurzer Zeit wurde so eine große Ligandbibliothek aufgebaut, aus welcher 33 verschiedene Diaminliganden auf ihr Potential in der enantioselektiven Henry-Reaktion untersucht wurden. Variation der Substituenten R1–R4 (unterschiedliche sterische und elektronische Eigenschaften) und Optimierung der Reaktions-parameter lieferten ein detailliertes Bild über die Gegebenheiten des Katalysatorsystems.

Auch attraktive Wechselwirkungen eines Substituenten in 5-cis-Position sollten sich in der enantioselektiven Katalyse nutzen lassen. Die tricyclischen Oxazaborolidine, die auf Basis der CBS-Katalysatoren entwickelt wurden, erfüllen diese Anforderung. Strukturelle Besonderheit der Katalysatoren ist die Verbindung des Bor(on)säurerests mit dem Pyrrolidinring und die damit verbundene Ausbildung eines tricyclischen Systems. Vorteil dieser Strukturen ist, dass in ihnen sowohl der Pyrrolidinstickstoff als auch das Boratom in eine tetraedrische Geometrie gezwungen werden. Der daraus resultierende Verlust von Hyperkonjugation zwischen freiem Elektronenpaar des Stickstoffs und unbesetztem Orbital des Boratoms sollte den Lewis-basischen Charakter des Stickstoffatoms und die Lewis-Acidität des Boratoms verstärken. Dies, so die initiale Annahme, müsste sowohl eine stärkere Koordination des Reduktionsmittels als auch eine stärkere Aktivierung der Carbonylgruppe des Substrats bewirken.

Die Katalysatoren wurden in jeweils sieben Stufen aus kommerziell erhältlichem N-Boc-Methylpyroglutamat dargestellt und auf ihre kaltalytischen Eigenschaften in der enantioselektiven Reduktion von Ketonen untersucht. Nach Optimierung der Reaktionsbedingungen wurden Selektivitäten gefunden, die mit denen des CBS-Katalysators vergleichbar oder höher waren. Die Substratakzeptanz wurde an Aryl-Alkylketonen, Dialkylketonen und an 4-Acetylpyridin – letzteres ist als durchaus problematisches Substrat anzusehen – untersucht. Die jeweiligen chiralen Alkohole wurden in sehr hohen Ausbeuten und mit guten bis exzellenten Enantioselektivitäten erhalten (81–99%, 65–98% ee).

Zur Untersuchung der erwarteten Leistungssteigerung im Vergleich mit dem bekannten CBS-Katalysator wurden Konkurrenzexperimente durchgeführt. Dabei stellte sich heraus, dass die beschleunigenden Effekte nicht im erwarteten Maße auftraten oder von gegenläufigen Einflüssen überkompensiert wurden.

Im Zuge dieser Arbeit wurden erstmals 5-cis-substituierte Prolinderivate als chirale Liganden in der asymmetrischen Katalyse eingesetzt. Aufbauend auf den erzielten Erfolgen, speziell in den enantioselektiven Henry-Reaktionen, könnte sich ein weites Feld an neuen, interessanten Katalysatoren eröffnen.

Abstract in weiterer Sprache

The most selective and efficient catalyst system for enantioselective nitroaldol reactions, that is known to this day, is described within this thesis. A complex formed from the 2-cis-aminomethyl-5-phenylpyrrolidine and CuCl2 or CuBr2 provided the products of a broad range of substrates with excellent yields and unmatched enantioselectivities. 21 aromatic aldehydes and nitromethane produced, in the presence of just 2.0 mol% of catalyst, the corresponding β-nitro alcohols in 99.0–99.6% ee and more than 92% yield. Similar results were reached with heteroaromatic aldehydes, where the yields varied from 91 to 99% and the enantioselectivities were higher than 99.2% ee. The α,β unsaturated cinnamic aldehyde delivered 99.3% ee and 98.7% ee were obtained with 2-hexenal. Aliphatic aldehydes tended to be more difficult substrates, therefore it was necessary to increase the amount of catalyst to 8.0 mol% and to raise the temperature to –20 °C. With seven aliphatic aldehydes, the catalytic system provided yields greater than 95% and enantioselectivities between 98.5 and 99.5% ee.

In diastereo- and enantioselective reactions with different nitroalkanes and benzaldehyde, syn:anti ratios from 60:40 up to 78:22 were reached. The enantioselectivities in the main diastereomer (98–99% ee) were excellent with good selectivities of the minor diastereomer (82–93% ee). The combination of cyclohexane carbaldehyde and 1-nitropropane gave the best result with respect to diastereo- and enantioselectivity (84:16 syn:anti, 99% ee in both diastereomers).

For these extraordinary results, a smart ligand design, the synthesis and testing of a broad variety of ligands, and the optimization of all relevant reaction conditions was necessary. Initial concept for the design of the ideal catalyst structure was that a substituent in the cis-5-position might enhance the chirality transfer significantly by the steric demand in direct proximity to the reaction center.

In order to find the most effective ligand among the 2,5-disubstituted pyrrolidines, it was necessary to gain fast access to a structurally broad variety of compounds. Within this thesis, modular and efficient synthetic routes were developed, which differ in the order of introduction of the substituents R1–R4. All ligands are accessible in 5–10 steps from L-pyroglutamic acid or its also commercially available N-Boc-methyl ester. Following these routes, it was possible to gain structural diversity in every posititon. More than 30 diamine ligands had been synthesized and tested in the enantioselective Henry reaction. Variation of the substituents R1–R4 (different steric and electronic properties) and optimization of the reaction conditions permitted a detailed insight into the catalytic process.

Attractive interactions of the substituent in 5-cis-position can also be used in enantioselective catalysis. The tricyclic oxazaborolidines, which are based on the known CBS-catalysts, fulfill this requirement. Structural feature is the connection between the bor(on)ic acid moiety and the pyrrolidine ring. The advantage of the tricyclic structures is, that both, nitrogen and boron are forced into a tetrahedral geometry. The resultant loss of hyperconjugation between the nitrogen lone pair and the unoccupied orbital at the boron atom should enhance the Lewis-basic character of the nitrogen atom and the Lewis acidity of the boron center. It was anticipated that this should lead to a stronger coordination of the reducing agent and to a stronger activation of the substrate carbonyl group.

The catalysts were each synthesized in seven steps from commercially available N Boc-methyl pyroglutamate and tested in the enantioselective borane reduction of prochiral ketones. After optimizing the reaction conditions, one of the catalysts showed, compared to the known CBS-catalyst, similar or even higher selectivities with different substrates. Aryl-alkyl ketones, dialkyl ketones and 4-acetylpyridine – the latter one is certainly a problematic substrate – were reduced to the corresponding alcohols with very high yields and selectivities (81–99%, 65–98% ee).

The relative reaction rates, as compared to the CBS-catalyst, were deduced from competition experiments. It turned out that the anticipated activating effect due to the bowl-like shape was not as strong as expected or over-compensated by other factors.

In the course of this work, 5-cis-substituted proline derivatives were introduced as chiral ligands in asymmetric catalysis. Based on their success, especially in enantioselective Henry reactions, a wide field of new, interesting catalysts might open up.