5-Cis-substituierte Prolinamine : Modulare Synthese und Anwendung in der enantioselektiven Katalyse

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Prause, Felix:
5-Cis-substituierte Prolinamine : Modulare Synthese und Anwendung in der enantioselektiven Katalyse.
Bayreuth , 2017 . - II, 395 S.
( Dissertation, 2017 , Universität Bayreuth, Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften)

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Abstract

Im Fokus dieser Dissertation stand die modulare Synthese von 5-cis-substituierten Prolinaminen und deren Anwendung in der asymmetrischen Katalyse.

Enantiomerenreine Moleküle werden häufig durch den Einsatz katalytischer Mengen chiral modifizierter Übergangsmetallkomplexe gewonnen. Unter den hierfür genutzten Liganden gelten einige als privilegiert, so auch Prolin-abgeleitete Amine. Deren Optimierung erfolgte bis dato zumeist durch Variation der Substituenten an den Stickstoffatomen; einem 5-cis-Substituenten R1 wurde hingegen keine Aufmerksamkeit gewidmet. Dieser Umstand ist erstaunlich, da der zusätzliche Rest R1 die „obere“ Hemisphäre der Metallkatalysatoren blockieren sollte, was einen besseren Stereotransfer ermöglichen könnte. Hauptziel der vorliegenden Arbeit war die Überprüfung dieser These.

Synthese der 5-cis-Prolinamine: Ausgehend von L-Pyroglutaminsäure wurden zuerst drei stereoselektive Synthesesequenzen hin zu den gewünschten 5-cis-substituierten Prolinaminen entwickelt und etabliert. Diese erlauben eine modulare Einführung der Reste R1–R4 in beliebiger Reihenfolge, was den erforderlichen Syntheseaufwand minimiert. Die Darstellung 25 unterschiedlicher Derivate (z. T. über mehrere Wege) über 5–10 Stufen mit bis zu 64% Gesamtausbeute beweist die Leistungsfähigkeit der Routen.

Anwendung in der Katalyse: Mit den 5-cis-substituierten Prolinaminen wurden an drei Modellreaktionen detaillierte Struktur-Selektivitäts-Studien durchgeführt, in denen die Reste R1–R4 systematisch variiert wurden. Unter optimierten Reaktionsbedingungen wurde dann die Substratbreite des jeweils besten Liganden bestimmt. Insgesamt kamen in diesen Untersuchungen mehr als 50 verschiedene Pyrrolidine zum Einsatz.

In Kupfer-katalysierten oxidativen Biarylkupplungen wurden 38 5-cis-Prolinamine evaluiert. Dabei zeigte sich, dass der 5-cis-Substituent R1 einen signifikanten Einfluss auf den Stereotransfer hat. Durch sukzessives Vergrößern des sterischen Blocks an dieser Position ließ sich der Enantiomerenüberschuss im Produkt schrittweise steigern. Das leistungsfähigste Diamin (R1 = Ph, R2–R4 = Me) ergab ein Binaphthol, welches zwei sterisch anspruchsvolle tBu-Ester trägt, in sehr guten 87% ee – der bisher beste erreichte Wert für dieses Substrat. Aufbauend auf den Struktur-Selektivitäts-Untersuchungen wurde ein Mechanismus postuliert, mit dem sich alle Befunde (u. a. die Höhe des Stereotransfers und die Umkehr der Richtung der asymmetrischen Induktion bei einigen Liganden) rational erklären lassen.

In der zweiten Modellreaktion, der Addition von Nitromethan an Aldehyde, hatte der neue 5-cis-Substituent R1 eine noch größere Auswirkung auf den Stereotransfer. Während der Kupfer-Komplex eines 5-cis-unsubstituierten Derivats (R1 = H, R2–R4 = Me) das (R)-Enantiomer des Produkts mit 71% ee lieferte, wurde mit dem analogen 5-cis-Methyl-substituierten Diamin (R1–R4 = Me) das enantiokomplementäre Produkt (23% ee) isoliert. Systematische Variation aller Reste (33 Derivate evaluiert) führte zum besten Liganden (R1 = Ph, R2 = R4 = Me, R3 = H). Unter Verwendung seines CuBr2- bzw. CuCl2-Komplexes als Katalysator wurden bei der Umsetzung 36 verschiedener (aromatischer, heteroaromatischer, aliphatischer und vinylischer) Substrate die entsprechenden Produkte mit jeweils hervorragenden 99% ee erhalten. Diese exzellenten Enantiomerenüberschüsse sind einmalig auf dem Gebiet der Cu•Diamin-katalysierten Henry-Reaktion. Das katalytische System war ebenfalls gut geeignet für Nitroaldol-Additionen im großen Maßstab und für diastereo- und enantioselektive Varianten. Erste mechanistische Untersuchungen zeigten, dass der Stereotransfer im C-C-Knüpfungsschritt stattfindet und dass die sekundären Prolinamine in dieser Umsetzung reaktiver sind als die tertiären Derivate.

Als finale Modellreaktion im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde die enantioselektive Addition von Et2Zn an Aldehyde gewählt. Hier wurden 18 Prolinamine mit protischer NH-Funktion evaluiert. Das einfachste, 5-cis-unsubstituierte Derivat (R1 = H, R2 = R4 = Me) lieferte das (R)-konfigurierte Produkt mit 45% ee; dieser Wert konnte durch Verwendung 5-cis-substituierter Pyrrolidine auf 84% gesteigert werden (R1 = cPent, R2 = R4 = Me), was den Einfluss des zusätzlichen Restes R1 erneut hervorhebt. Die Diamine, die eine exocyclische Sulfonamid-Gruppe (R4 = SO2R'') tragen, ergaben überraschenderweise das enantiomere (S)-Produkt. Dieser Befund ließ sich anhand verschiedener Übergangszustände erklären. Mit dem leistungsfähigsten Derivat wurden bei der Umsetzung verschiedener Aldehyde bis zu 98% ee erhalten, was dieses zu einem der besten, ausschließlich Amino-funktionalisierten Liganden für diese Reaktion macht.

Abstract in weiterer Sprache

Focus of this thesis was the modular synthesis of 5-cis-substituted prolinamines and their application in asymmetric catalysis.

Enantiopure compounds are often prepared by utilizing catalytic amounts of chirally modified transition metal complexes. Some of the ligands used for this purpose are considered to be privileged, such as the proline-derived amines. In the past, the pyrrolidines have mainly been optimized by varying the nitrogen substituents; no attention, however, has been paid to a 5-cis substituent R1. This is astonishing since the additional group R1 should shield the “upper” hemisphere of a metal catalyst, which might permit enhanced levels of chirality transfer. Primary objective of the present dissertation was the verification of this hypothesis.

Synthesis of the 5-cis prolinamines: Starting from L-pyroglutamic acid, three stereoselective routes toward the targeted 5-cis-substituted prolinamines were developed and established. They permit a flexible introduction of the substituents R1–R4, which minimizes the requisite synthetic effort. To demonstrate the efficiency of these modular approaches, 25 derivatives with varying substitution patterns were prepared (partly via several routes) in 5–10 steps and up to 64% overall yield.

Application in catalysis: Using the 5-cis-substituted prolinamines, in-depth structure-selectivity investigations were conducted on three model reactions, in which the substituents R1–R4 were systematically varied. The substrate scope of the most potent ligand was then explored under optimized conditions. In total, more than 50 different pyrrolidines were examined within these studies.

In copper-catalyzed oxidative biaryl couplings, 38 5-cis prolinamines were evaluated. It became apparent that the 5-cis substituent R1 has a significant influence on the chirality transfer. By gradually increasing the steric bulk at this position, the enantiomeric excess of the product could be raised step-by-step. The prime diamine (R1 = Ph, R2–R4 = Me) delivered a binaphthol, which is equipped with two sterically demanding tBu-esters, with excellent 87% ee – the best value for this substrate so far. Based on the structure-selectivity investigations, a mechanism was proposed, that rationally explains all findings (among others the levels of stereoselection and the reversal of the sense of the asymmetric induction with some ligands).

In the second model reaction, the addition of nitromethane to aldehydes, the 5-cis substituent R1 had an even greater impact on the stereochemical steering. While the copper complex of a 5-cis-unsubstituted derivative (R1 = H, R2–R4 = Me) provided the (R)-enantiomer in 71% ee, the enantio-complementary product (23% ee) was isolated in presence of the analogous 5-cis methyl-substituted diamine (R1–R4 = Me). Systematic variation of the substituents R1–R4 (33 derivatives evaluated) revealed the ligand of choice (R1 = Ph, R2 = R4 = Me, R3 = H). By using its CuBr2 (or CuCl2) complex as the catalyst, 36 different (aromatic, heteroaromatic, aliphatic, and vinylic) substrates were converted into the corresponding products with superb enantiocontrol (99% ee in each case). These extraordinary levels of enantiomeric excess are unique for Cu•diamine-catalyzed Henry reactions. The catalytic system was also well suited for gram-scale nitroaldol additions and for diastereo- and enantioselective transformations. Preliminary mechanistic studies indicated that the chirality transfer occurs in the C,C-coupling step and that the secondary prolinamines are more reactive than the tertiary derivatives.

The enantioselective addition of Et2Zn to aldehydes was selected as the final model reaction. Here, 18 prolinamines containing a protic NH function were evaluated. The most simple, 5-cis-unsubstituted derivative (R1 = H, R2 = R4 = Me) provided the (R)-configured product in 45% ee; by utilizing 5-cis-substituted pyrrolidines, this value could be increased to 84% (with R1 = cPent, R2 = R4 = Me), which again highlights the impact of the additional R1 substituent. The diamines, which carry an exocyclic sulfonamide group, surprisingly delivered the enantiomeric product. This outcome was illustrated by discussing the different transition states. In the conversion of various aldehydes, the most powerful derivative yielded up to 98% ee, which makes it one of the best, solely amino-functionalized ligands for this reaction.