New non-ionic polymers with UCST-type and complex phase transition behavior

Titelangaben

Käfer, Florian:
New non-ionic polymers with UCST-type and complex phase transition behavior.
Bayreuth , 2019 . - II, 157 S.
( Dissertation, 2019 , Universität Bayreuth, Bayreuther Graduiertenschule für Mathematik und Naturwissenschaften - BayNAT)
DOI: https://doi.org/10.15495/EPub_UBT_00004395

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Abstract

Sowohl die Forschung als auch die Anwendung von thermoresponsiven Polymeren, hat
etwa in den letzten 10 Jahren erhebliches Interesse erfahren. So werden heute
thermoresponsive Polymere etwa für Anwendungen in der Medizin, Biotechnologie und
allgemein zur Herstellung funktioneller Materialien verwendet. Grundsätzlich werden
thermoresponsive Polymere in zwei Klassen unterteilt: (1) Polymere welche sich oberhalb
einer kritischen Temperatur lösen, also eine (engl. upper critical solution temperature)
kurz UCST zeigen, (2) Polymere welche sich unterhalb einer bestimmten Temperatur
lösen (engl. lower critical solution temperature) kurz LCST zeigen. Auch Polymere welche
beides, eine UCST als auch eine LCST aufweisen, sind bekannt und erfreuen sich
zunehmender Aufmerksamkeit in Forschung Entwicklung.
Im Rahmen dieser Dissertation wurde auf die Synthese neuartiger thermoresponsiver
Copolymere und deren mögliche Anwendungen als „smarte“ Matrix eingegangen. Hierbei
wurde detailliert auf folgende Themengebiet eingegangen.
- Einfluss hydrophiler / hydrophober Gruppen (Comonomere) auf das
thermoresponsive Verhalten
- Temperatur abhängige Änderung der Polymer Morphologie in wässriger
Umgebung
- Temperatur induzierte Freisetzung von Wirkstoffen / Nanopartikeln
- Darstellung eines doppelt thermoresponsiven Hydrogels mit interpenetrierter
Netzwerkstruktur (IPN)
Im Einleitungsteil dieser Arbeit wird auf die Grundlagen thermoresponsiver Polymere
eingegangen und ein Überblick über die in der Literatur bereits bekannten
thermoresponsiven Polymere gegeben. Hier wurde spezielle auf nicht ionische UCST
Polymere und Polymere welche UCST und LCST in einem aufweisen, eingegangen.
Nachfolgende wird ein kurzer Überblick über Methoden der kontrollierten radikalischen
Polymerisation dargelegt, welche zur Synthese von Copolymeren im Rahmen dieser
Arbeit angewendet wurde.Im zweiten Teil dieser Dissertation werden die Ergebnisse der bearbeiteten und
veröffentlichten Teilprojekte zusammenfassend dargestellt und deren Zusammenhang
erläutert.
Die erste Publikation behandelt die Synthese eines neuen doppelt thermoresponsiven
Polyethylenglycol-b-Poly(acrylamid-co-acrylnitril) (PEG-b-P(AAm-AN) Blockcopolymers.
Ausgehend vom bereits bekannten P(AAm-AN) UCST Copolymer, konnte das UCST
Phasenübergangsverhalten durch Anbringen eines kurzen hydrophilen PEG Blocks, in
ein doppelt thermoresponsives Verhalten, mit einer UCST und LCST, überführt werden.
Hierfür wurde ein PEG-Makroinitiator zur Initiierung der freien radikalischen
Polymerisation von Acrylamid mit Acrylnitril verwendet. Dabei zeigt sich, dass das doppelt
thermoresponsive Verhalten von der Länge des PEG-Blocks, dem Acrylamid/Acrylnitril
Verhältnis im Copolymer, als auch von der Konzentration abhängig ist.
Temperaturabhängige Dynamische Lichtstreuexperimente (DLS) und
Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) Messungen konnten hierbei, die für das
doppelt thermoresponsive Verhalten verantwortliche Änderung der Polymermorpholgie
von Mizellen, zu Aggregaten und wieder zu Mizellen, veranschaulichen.
In der zweiten Publikation konnte der Einfluss eines hydrophoben Comonomers auf das
thermoresponsive Phasenverhalten von Poly(N-acryloylglycinamid) gezeigt werden.
Unter Verwendung der Reversiblen Additions-Fragmentierung Transfer (RAFT)
Polymerisation konnten blockartige P(NAGA-AN) Copolymere synthetisiert werden. Im
Gegensatz zu PNAGA weisen diese Copolymere eine enge Kühl-/Heizhysterese in
Wasser auf, die in Abhängigkeit vom AN-Gehalt über einen Temperaturbereich von < 5-
40 °C eingestellt werden konnte. Wie bereits bei der ersten Arbeit konnte auch hier die
temperaturabhängige Änderung der Polymermorpholgie mittels TEM und DLS
Experimenten veranschaulicht werden. Interessanterweise zeigten die Copolymere keine
Abhängigkeit des Trübungspunkt von der Konzentration, was für UCST Polymere selten
beobachtet werden konnte.
Auf Grundlage der ersten beiden Publikation, konnte in der dritten Publikation mittels freier
radikalischer Polymerisation unter der Verwendung eines Makroinitiators ein PEG-b-
P(NAGA-AN) Blockcopolymer synthetisiert werden. Aufgrund der Mikrostruktur des PEG-
b-P(NAGA-AN)-Copolymers bildete dieses Mizellen, welche erfolgreich für die
Verkapselung des Krebsmedikaments Doxorubicin (DOX) und eines photothermischen
Stoffes verwendet werden konnten. Einstrahlung von nahinfrarotem Licht führte zur
Auflösung der Mizellen, was die räumlich-zeitliche kontrollierte Freisetzung von DOX
ermöglichte und den Ausfluss in arzneimittelresistente MCF-7/DOX-Zellen verhinderte.
So wurde eine effektive Vorbeugung des Wachstums von arzneimittelresistenten
Tumorzellen durch in-vivo Studien nachgewiesen.
In der vierten Publikation, wurde der Einfluss verschiedener N-substituierter
acrylamidbasierender Comonomere, auf das thermoresponsive Verhalten von
Poly(methacrylamid) (PMAAm), welches selbst eine UCST mit breiter Kühl-/Heizhysterese zeigt, untersucht. Die mittels freier radikalischer Polymerisation (FRP)
synthetisierten Copolymere aus MAAm und N-cyclohexylacrylamid bzw. N-tert-
butylacrylamid zeigten ein seltenes Phänomen, bei dem die Art des thermoresponsiven
Verhaltens in Abhängigkeit der Copolymerzusammensetzung, von einer UCST zu einer
LCST, mit Bereichen der vollständige Löslich-bzw. Unlöslichkeit, geändert werden konnte.
Die fünfte zur Veröffentlichung eingereichte Arbeit, zeigt die Synthese und Anwendung
eines Terpolymers aus MAAm, N-tert-Butylacrylamid und des durch UV-Licht
vernetzbaren 4-Acryloylbenzophenon. Dieses Terpolymer wurde mittels FRP dargestellt
und zeigte ein LCST Verhalten. Elektrospinnen des Terpolymers ermöglichte die
Fabrikation einer Nanofasermatrix die durch Temperaturerhöhung eine starke Kontraktion
aufwies, was zur kontrollierten Freisetzung von Nanopartikeln genutzt werden konnte.
Im sechsten und letzten Manuskript wird die Herstellung eines doppelt thermoresponsiven,
interpenetrierenden Polymernetzwerks (IPN) PNAGA/PNIPAAm Hydrogels aufgezeigt.
Die Synthese erfolgte hierbei in zwei unabhängig aufeinander folgenden, UV-Licht
induzierten Polymerisationen von NAGA bzw. NIPAAm. Die mechanischen Eigenschaften
der IPNs zeigten eine deutliche Abhängigkeit von der Temperatur und vom PNIPAAm
Anteil. So konnte gezeigt werden, dass bei höheren Temperaturen beziehungsweise bei
einem abnehmenden NIPAAm-Anteil, bessere mechanische Eigenschaften der IPN
erhalten werden.
Im Ausblick dieser Arbeit wird auf die Synthese und mögliche Anwendung neuartiger
UCST bzw. doppelt thermoresponsiver Polymer eingegangen. Hier steht vor allem die
Verwendung neuer, auf Acrylamid basierenden N- und α- substituierten Comonomeren
im Fokus.

Abstract in weiterer Sprache

The research and application of thermoresponsive polymers have been attracting great
interest over the last years. As an example, thermoresponsive polymers are used for
applications in medicine, biotechnology, and the production of functional materials.
Generally, thermoresponsive polymers can be divided into two types: (1) Polymers which
dissolve above a critical temperature, i.e. show an upper critical solution temperature
UCST, (2) Polymers which dissolve below a certain temperature, i.e. show a lower critical
solution temperature, LCST. Furthermore, polymers which have both a UCST and LCST
are known and are attracting attention in research and development.
This dissertation focused on the synthesis of novel thermoresponsive copolymers and
their possible application as a "smart" matrix. The following issues were discussed in detail:
- influence of hydrophilic / hydrophobic groups (comonomers) on thermoresponsive
behavior
- temperature dependent change of the polymer morphology
- temperature induced release of active substances / nanoparticles
- fabrication of a double thermoresponsive hydrogel with interpenetrated network structure
In the introductory part of this dissertation, the basics of thermoresponsive polymers are
discussed and an overview of the thermoresponsive polymers which are already known
in the literature is given. Special attention was directed to non-ionic UCST polymers and
polymers with both UCST and LCST. In the following, a short overview of methods of
controlled radical polymerization, which were used for the synthesis of copolymers in the
context of this thesis, is presented.
In the second part of this dissertation, the processed and published results of the
subprojects are summarized, and their connection is explained.
The first publication deals with the synthesis of a double thermoresponsive poly(ethylene
glycol)-b-poly(acrylamide-co-acrylonitrile) (PEG-b-P(AAm-AN)) block copolymer. Based
on the known P(AAm-AN) UCST copolymer, the phase transition behavior could be
converted into a double thermoresponsive behavior with a UCST and LCST by applying a short hydrophilic PEG block. The double thermoresponsive behavior depends on the
length of the PEG block, the acrylamide/acrylonitrile ratio, and on the concentration.
Temperature dependent dynamic light scattering (DLS) and transmission electron
microscopy (TEM) experiments could illustrate the change of the polymer morphology of
micelles to aggregates and to micelles again, which is responsible for the double
thermoresponsive behavior.
In the second publication, the influence of a hydrophobic comonomer on the
thermoresponsive phase behavior of poly(N-acryloylglycinamide) (PNAGA) was
demonstrated. Using Reversible Addition Fragmentation Transfer (RAFT) polymerization,
block-like P(NAGA-AN) copolymers could be synthesized. In contrast to PNAGA, these
copolymers exhibit a narrow cooling/heating hysteresis in water, which could be tuned
over a temperature range of < 5-40 °C depending on the AN content. Once more, the
temperature-dependent change of the polymer morphology could be visualized through
TEM and DLS experiments. Interestingly, the copolymers showed no dependence of the
cloud point on the concentration, which is rarely observed in UCST polymers.
On the basis of the first two publications, a PEG-b-P(NAGA-AN) block copolymer could
be synthesized by free radical polymerization, using a macroinitiator in the third publication.
Due to the microstructure of the PEG-b-P(NAGA-AN) copolymer, the copolymer formed
micelles, which could be successfully used to encapsulate the cancer drug doxorubicin
(DOX) and a photo-thermal agent. Exposure to near-infrared light resulted in the
dissolution of the micelles, which enabled the spatiotemporal controlled release of DOX,
and prevented efflux into drug-resistant MCF-7/DOX cells. Thus, an effective prevention
of the growth of drug-resistant tumor cells was proven by in vivo studies.
In the fourth publication, the influence of different N-substituted acrylamide-based
comonomers on the thermoresponsive behavior of poly(methacrylamide) (PMAAm),
which shows a UCST with broad cooling/heating hysteresis, was investigated. The
copolymers of MAAm and N-cyclohexylacrylamide, respectively N-tert-butylacrylamide,
were synthesized by free-radical polymerization (FRP), showing a rare phenomenon, in
which the type of thermoresponsive behavior could be switched from a UCST to an LCST
with regions of complete solubility or insolubility, depending on the copolymer composition.
The fifth manuscript submitted shows the synthesis and application of a terpolymer of
MAAm, N-tert-butylacrylamide and UV-crosslinkable 4-acryloylbenzophenone. This
terpolymer was prepared by FRP and showed LCST behavior. Electrospinning of the
terpolymer allowed the fabrication of a nanofiber matrix which, due to a temperature
increase, exhibited strong contraction, allowing the controlled release of nanoparticles.
The sixth and last manuscript demonstrates the production of a double thermoresponsive,
interpenetrating polymer network (IPN) PNAGA/PNIPAAm hydrogel. The synthesis was
carried out in two, independently of one another, sequential UV induced polymerizations.
Mechanical properties of the IPNs showed a clear dependence on temperature and on
PNIPAAm content. As a result, it could be shown that better mechanical properties of the
IPN are obtained with higher temperatures or a decreasing NIPAAm content.In the outlook of this thesis, the synthesis and potential application of novel UCST and
double thermoresponsive polymers are discussed. In particular, the use of new,
acrylamide-based, N- and α-substituted comonomers is to the fore.