Erste Synthese von Macrocidin B, einem herbiziden Metaboliten des Pilzes Phoma macrostoma

Titelangaben

Weber, Stefanie:
Erste Synthese von Macrocidin B, einem herbiziden Metaboliten des Pilzes Phoma macrostoma.
Bayreuth , 2023 . - VII, 136 S.
( Dissertation, 2023 , Universität Bayreuth, Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften)
DOI: https://doi.org/10.15495/EPub_UBT_00006852

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Abstract

Diese Arbeit befasst sich mit der ersten Totalsynthese eines Stereoisomers von Macrocidin B, einem mutmaßlichen Pilzmetaboliten mit herbizider Wirkung. Dabei konnte eine Strategie zur Herstellung sterisch anspruchsvoller makrocyclischer Tetramsäuren aus vollständig funktionalisierten Bausteinen entwickelt werden.
Bei der Untersuchung von Feldisolaten des Pilzes Phoma macrostoma entdeckten GRAUPNER et al. 2003 die Substanzklasse der Macrocidine. Die bereits mehrfach beschriebene phyto-toxische Wirkung des Fungus gegen bestimmte Pflanzenarten konnte nun auf die makro-cyclischen 3-Acyltetramsäuren Macrocidin A und Macrocidin B zurückgeführt werden. Diese leiten sich von der Aminosäure L-Tyrosin ab und stellen aufgrund ihrer Bioaktivität interessante Leitverbindungen für die Entwicklung von Bioherbiziden dar.
Während für Macrocidin A neben der Strukturaufklärung auch zwei Totalsynthesen ver-öffentlich wurden, konnte für Macrocidin B lediglich ein Strukturvorschlag postuliert werden. Demnach unterscheidet sich die Verbindung ausschließlich durch eine zusätzliche Hydroxy-gruppe von Macrocidin A, deren Position aus NMR-Daten abgeleitet wurde. Über deren Konfiguration konnte dabei keine Aussage getroffen werden.
Der erste Ansatz zur Herstellung eines Macrocidin B Isomers sollte analog zur Macrocidin A Synthese von SCHOBERT et al. erfolgen. Diese umfasst die Synthese einer freien 3-H-Tetram-säure aus der entsprechenden Aminosäure, deren Verknüpfung mit einer Bromcarbonsäure-Seitenkette, die Umlagerung zur 3-Acyltetramsäure und die anschließende Makrocyclisierung. Diese Route scheiterte jedoch wenige Stufen vor der Zielverbindung.
Boc-Allyl-L-Tyrosin konnte mit Meldrumsäure zur 3-H-Tetramsäure umgesetzt werden und auch die Verknüpfung mit der vollständig funktionalisierten Bromcarbonsäure zur 4-O-Acyltetramsäure war erfolgreich. Die darauffolgende Umlagerung zur 3-Acyltetramsäure schlug jedoch fehl. Die ausbleibende Acylmigration ist dabei vermutlich auf den hohen sterischen Anspruch der hochfunktionalisierten Seitenkette zurückzuführen.
Der zweite Ansatz zur Herstellung des Macrocidin B Isomers sah ebenfalls die Verknüpfung zweier Bausteinen vor. In diesem Fall wurde im Rahmen einer angepassten Schutzgruppen-strategie oNb-Allyl-L-Tyrosin-Methylester eingesetzt. Der Aufbau der Tetramsäure-Einheit sollte hier erst nach der Verknüpfung mit der Seitenkette erfolgen.
Die Herstellung der benötigten Bromcarbonsäure wurde bereits im Rahmen der ersten Syntheseroute erarbeitet. Die Schlüsselschritte zum Aufbau der Stereozentren waren hierbei eine EVANS-Aldolreaktion und eine SHARPLESS-Epoxidierung. Als Meldrumsäurekonjugat konnte die Seitenkette mit dem Aminosäurebaustein verknüpft und in einer LACEY-DIECKMANN-Cyclisierung zur 3-Acyltetramsäure umgesetzt werden. Der Ringschluss zum Makrocyclus erfolgte anschließend durch eine WILLIAMSON-Veretherung zwischen dem Bromid der Seitenkette und der deallylierten phenolischen Hydroxygruppe des Tyrosinbausteins. Nach globaler Entschützung konnte ein Stereoisomer von Macrocidin B in einer Gesamtausbeute von 2.7% in 18 Stufen (längste lineare Sequenz) dargestellt werden.
 
In Pflanzentests wurde die herbizide Wirkung des synthetisierten Macrocidin B Isomers mit Macrocidin A verglichen. Beide Substanzen zeigten einen phytotoxischen Effekt auf Disteln und Löwenzahn und führten zu deutlichen Symptomen wie Ausbleichen, Verwelken und Absterben. Die Behandlung mit dem Macrocidin B Isomer führte nach 5 Wochen zu einer Mortalität von 75% bei Löwenzahn und 38 % bei Disteln. Somit ist die phytotoxische Wirkung geringer als die von Macrocidin A, welches bei beiden Pflanzen in einer Mortalität von 100% resultierte. Im Vergleich zu Macrocidin Z – einem 2020 isolierten und synthetisierten Vertreter der Substanzklasse, welcher im Vergleich zu Macrocidin A eine E-Alken anstelle des Epoxids enthält – erweist es sich bei der Anwendung auf Löwenzahn wirksamer.

Abstract in weiterer Sprache

This thesis shows the first total synthesis of a stereoisomer of macrocidin B, a presumed fungal metabolite with herbicidal activity. A strategy for accessing sterically hindered macrocyclic tetramic acids from fully functionalized building blocks could be developed.
While investigating field isolates of the fungus Phoma macrostoma, GRAUPNER et al. discovered the substance class of macrocidins in 2003.
The fungus’s phytotoxic effect against certain plant species, which has already been described several times, could now be attributed to the macrocyclic 3-acyltetramic acids macrocidin A and macrocidin B. Those are derived from the amino acid L-tyrosine and represent interesting lead compounds for the development of bioherbicides, due to their biological activity.
Structure elucidation and two total syntheses have been published for macrocidin A, whereas only a proposed structure could be postulated for macrocidin B. Accordingly, the compound differs from macrocidin A by an additional hydroxy group. Its position was derived from NMR data, but no statement could be made about its configuration.
The first approach to the synthesis of a macrocidin B isomer should take place analogous to the synthesis of macrocidin A by SCHOBERT et al. This includes the synthesis of a 3-H-tetramic acid from the corresponding amino acid, its coupling with a bromocarboxylic acid side chain, a rearrangement to the corresponding 3-acyltetramic acid and subsequent macrocyclization. However, this route failed a few steps before the target compound.
The reaction of Boc-allyl-L-tyrosine with Meldrum’s acid delivered the 3-H-tetramic acid and its coupling with the fully functionalized bromocarboxylic acid led to the 4-O-acyltetramic acid successfully.
However, the subsequent rearrangement to the 3-acyltetramic acid failed. Acyl migration is probably prevented by the high steric demands of the highly functionalized side chain.
The second approach towards a macrocidin B isomer was also based on linking two building blocks. In this case, oNb-allyl-L-tyrosine methyl ester was used after adjusting the protecting group strategy. The tetramic acid unit should be introduced after it has been linked to the side chain.
The preparation of the required bromocarboxylic acid was already established as part of the first synthetic route. The key steps for introducing the stereocenters were an EVANS aldol reaction and a SHARPLESS epoxidation. The side chain was transformed to its Meldrum’s acid conjugate and linked to the amino acid building block to form the 3-acyltetramic acid by a LACEY-DIECKMANN cyclization. Ring closure of the macrocycle was achieved by WILLIAMSON etherification between the bromide of the side chains and the deallylated phenolic hydroxy group of the tyrosine building block. After global deprotection, a stereoisomer of macrocidin B could be prepared in 2.7% overall yield over 18 steps (longest linear sequence).
 
The herbicidal effect of the synthesized macrocidin B isomer and macrocidin A was compared in plant tests. Both substances showed a phytotoxic effect on thistles and dandelion and led to significant symptoms, such as bleaching, withering and dying. Treatment with the macrocidin B isomer led to a mortality of 75% in dandelions and 38% in thistles after 5 weeks. Thus, it is less phytotoxic than macrocidin A, which resulted in 100% mortality in both plants. Compared to macrocidin Z – a representative of the substance class which was isolated and synthesized in 2020 and contains an E-alkene instead of the epoxide compared to macrocidin A – it turns out to be more effective when applied to dandelion.