Synthese und Derivatisierung der natürlich vorkommenden 3-Acyltetramsäuren Macrocidin Z und Kibdelomycin

Titelangaben

Treiber, Laura:
Synthese und Derivatisierung der natürlich vorkommenden 3-Acyltetramsäuren Macrocidin Z und Kibdelomycin.
Bayreuth , 2023 . - V, 366 S.
( Dissertation, 2023 , Universität Bayreuth, Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften)
DOI: https://doi.org/10.15495/EPub_UBT_00007050

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Abstract

Im Rahmen dieser Dissertation wurden Naturstoffe mit dem zentralen Motiv einer 3-Acyltetramsäure synthetisiert und derivatisiert. Vertreter dieser Klasse sind durch cytotoxische, antibiotische, antivirale oder herbizide Eigenschaften ins Blickfeld der Forschung gerückt. Durch deren Synthesen wird der Zugang zum Wirkstoff an sich, als auch zur Aufstellung von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen geebenet. Eine anschließende Derivatisierung ermöglicht die Funktionalisierung oder Simplifizierung der ursprünglichen Struktur unter Wirkerhalt oder sogar Wirkstei¬gerung.
Das erste Projekt beschäftigte sich mit der Darstellung des makrocyclischen Naturstoffs Macrocidin Z (4), wobei eine 3-Acyltetramsäure Teil des Ringssystems ist. Die Erstsynthese bestätigte die Strukturannahme und Stereokonfiguration der Substanz, die zusammen mit vier neuen Macrooxazolen aus dem Pilz Phoma macrostoma isoliert wurde. Als Startmaterial wurde die von L-Tyrosin abgeleitete 3-H2-Tetramsäure 2 gewählt. Nach diastereoselektiver Einführung einer Methylgruppe in 6-Heptensäure unter Gebrauch eines Evans-Auxiliars, wurde sie und die Tetramsäure 2 nach dem Yoshii-Yoda-Protokoll in zwei Schritten zur 3-Acyltetramsäure verknüpft. Mittels Ringschlussmetathese unter Verwendung eines Grubbs-Katalysators wurde der Makrocyclus mit hoher E-Selektivität geschlossen. Entschützung lieferte schließlich in 30% Gesamtausbeute über sechs Stufen Macrocidin Z (4). Neben der bereits bekannten herbiziden Aktivität konnte eine Biofilminhibition und sogar eine Induktion des Biofilmabbaus nachgewiesen werden.
Die Ergebnisse aus den Bioaktivitätsstudien ermutigten zu weiteren Arbeiten am Strukturmotiv der Macrocidine. Es wurden divers funktionalisierte Derivate von Macrocidin Z (4) und des ähnlich aufgebauten Naturstoffs Macrocidin A dargestellt und auf verschiedene biologische Aktivitäten getestet. Zunächst gelang durch Hydrierung und Entschützung von Boc-Macrocidin Z 3 die Synthese des Dihydroanalogons 5 in 99% Ausbeute über zwei Stufen. Durch Anwendung der Synthese von 3-Enoyltetramsäuren mittels Ketenylidentriphenylphosphoran und anschließender Ringschlussmetathese sowie Entschützung wurde das doppelt ungesättigte Derivat 1 generiert. Weitere Derivatisierungen sollten ausgehend vom Schlüsselintermediats 6 erfolgen. Dessen Darstellung erfolgte in Analogie zur Synthese von Macrocidin Z (4) durch Acylierung der 6-Heptensäure an die Tetramsäure 2, Umlagerung zur 3-Acyltetramsäure sowie Aufbau des Makrocylcus durch Ringschlussmetathese in 54% über drei Stufen. Anschließend konnte durch Claisen-Umlagerung eine Ringkontraktion in 56% erzielt werden (→ 8) sowie eine Dibromierung in quanti¬tativer Ausbeute (→ 9). Außerdem wurde das zentrale Intermediat 6 durch Sharpless-Dihydroxylierung in den Diol (6’S,7’S)-10 sowie durch eine regioselektive Reaktion mit NBS und H2O in das anti-Bromohydrin (6’S,7’R)-11 überführt. Letzteres reagierte unter basischen Bedingungen zum Epoxid (6’R,7’R)-13. Bei allen Reaktionen konnte eine Stereoinduktion durch den Ring beobachtet werden, jedoch konnte nicht für alle Derivate die absolute Stereokonfiguration bestimmt werden.
Im dritten Projekt wurde die formale Totalsynthese von Kibdelomycin (25) sowie die Derivatisierung einzelner Fragmente behandelt. Die Darstellung sollte konvergent erfolgen, wobei das Molekül in drei Bausteine unterteilt wurde. Das Zuckerfragment A, die Amykitanose, wurde ausgehend von L-Rhamnose (16) gebildet. Nach Schützung der anomeren Position und des syn-Diols wurde das Stereozentrum an 4-Position durch Oxidation und diastereoselektiver Reduktion invertiert. Es folgten die selektive Einführung der Acetyl- und Methylgruppe. Nach Aktivierung der anomeren Position kann in einer Au-katalysierten Reaktion gemäß Yang et al. das Glykosid mit einer 4-O-Alkyltetramsäure zum Zielmolekül 17 in einer Gesamtausbeute von 11% über 13 Stufen gekuppelt werden. In Analogie konnten die 3-Acyltetramsäuren 14 und 15 in elf Stufen dargestellt werden. Dabei wurde zum einen die erste direkte N-Glykosylierung mit einer 3-Acyltetramsäure entwickelt und zum anderen ein weiterer Zugang zur Amykitanose A und Kibdelomycin (25) ermöglicht. Das Decalinfragment wurde ausgehend vom Iodid 18 und dem Thioester 19 synthetisiert. Eine Fukuyama-Kupplung ermöglichte deren Verknüpfung zum Keton. CBS-Reduktion, α-Hydroxylierung mit dem Vedejs-Reagenz, eine orthogonale Schutzgruppenstrategie und HWE-Olefinierung lieferten den acyclischen Vorläufer 20. Durch eine Auxiliar-gesteuerte IMDA, Wittig-Olefinierung und Formation eines Acylcyanids wurde der Baustein 21 in 10% über 17 Stufen erhalten. Startmaterial für die Synthese der N-acylierten Amycolose 24 war D Mannose (23). Schlüsselschritte waren die Desoxygenierung an 2- und 6-Position und die stereoselektive Grignard-Reaktion zur Einführung eine C2-Einheit. Die Bildung des Amins mit anschließender Kupplung mit dem Pyrrol E komplettierten die Synthese der N-acylierten Amycolose (24) in einer Gesamt-ausbeute von 10% über 13 Stufen. Die Schlüsselschritte wurden bei der Darstellung eines Derivates 22 ausgehend von L-Rhamnose (16) übernommen, wobei zudem eine Strategie zur selektiven Schützung und Integration eines Linkers zum Pyrrol entwickelt wurde. Über diese Route können sämtliche Zucker als Ausgangsmaterial zu Derivatsynthese genutzt werden. Die drei Fragmente 17, 21 und 24 können in Anlehnung an die Erstsynthese zu Kibdelomycin (25) verknüpft werden.

Abstract in weiterer Sprache

In the context of this dissertation, natural products with the central motif of a 3-acyltetramic acid were synthesised and derivatised. Representatives of this class have become the focus of research because of their cytotoxic, antibiotic, antiviral or herbicidal properties. Through their syntheses, access to the active substance itself as well as to the establishment of structure-activity relationships is provided. Subsequent derivatisation enables the structure to be simplified or functionalised, while maintaining or even increasing its efficacy.
The first project dealt with the first synthesis of the macrocyclic natural product macrocidin Z (4), in which a 3-acyltetramic acid is part of the ring system. The synthesis confirmed the proposed structure and stereoconfiguration of the substance, which was isolated from the fungus Phoma macrostoma together with four new macrooxazoles. The starting material used was L-tyrosine derived 3-H-tetramic acid 2. After diastereoselective introduction of a methyl group into 6-heptenoic acid using an Evans auxiliary, it and tetramic acid 2 were linked in two steps according to the Yoshii-Yoda protocol to a 3-acyltetramic acid. The macrocycle was closed with high E-selectivity by ring-closing metathesis using a Grubbs catalyst. Finally, deprotection afforded macrocidin Z (4) in 30% overall yield over six steps. In addition to the already known herbicidal activity, biofilm inhibition and even induction of biofilm degradation was demonstrated.
The results from the bioactivity studies encouraged further work on the structural motif of macrocidins. Variously functionalised derivatives of macrocidin Z (4) and the structurally related natural product macrocidin A were prepared and tested for a variety of biological activities. First, hydrogenation of Boc-macrocidin Z 3 and deprotection led to the synthesis of the dihydro analogue 5 in 99% yield over two steps. The doubly unsaturated derivative 1 was generated by applying Schobert's synthesis of 3-enoyltetramic acids using ketenylidene-triphenylphosphorane, subsequent ring-closing metathesis and deprotection. Further derivatisation should be done starting from the key intermediate 6. Its synthesis succeeded in analogy to the first project by acylation of heptenoic acid to tetramic acid 2, rearrangement to 3-acyltetramic acid and construction of the macrocycle by ring-closing metathesis in 54% over three steps. A ring contraction was achieved by Claisen rearrangement in 56% yield (→ 8) and a dibromination in quantitative yield (→ 9). In addition, the key intermediate 6 was converted into diol (6’S,7’S)-10 by Sharpless dihydroxylation and into anti-bromohydrin (6’S,7’R) 11 by regioselective reaction with NBS and H2O. The latter formed epoxide (6’R,7’R)-13 under basic conditions. Stereoinduction by the ring was observed in all reactions, but the absolute stereoconfiguration could not be determined for all derivatives.
The third project dealt with the formal total synthesis of kibdelomycin (25), and the derivatisation of individual fragments. A convergent sequence was chosen, dividing the molecule into three builing blocks. Fragment A, the amykitanose, was synthesised from L-rhamnose (16). After protection of the anomeric position and the syn-diol, the stereocenter at the 4-position was inverted by oxidation and diastereoselective reduction. This was followed by regioselective introduction of the acetyl and methyl group. After activation of the anomeric position, the sugar could be coupled with a 4-O-alkyltetramic acid to the target molecule 17 in an Au-catalyzed reaction according to Yang et al. in an overall yield of 11% over thirteen steps. In analogy, the 3-acyltetramic acids 14 and 15 were synthesised in eleven steps, establishing the first direct N-glycosylation with a 3-acyltetramic acid. In addition, further access to amykitanose A and kibdelomycin (25) was enabled. The decalin fragment 21 was synthesised from iodide 18 and thioester 19. After Fukuyama coupling the corresponding ketone was obtained. CBS reduction, α-hydroxylation with the Vedejs reagent, an orthogonal protecting group strategy, and HWE olefination afforded the acyclic precursor 20. Auxiliary-directed IMDA, Wittig olefination, and formation of an acyl cyanide led to building block 21 in 10% over 17 steps. Starting material for the synthesis of N-acylated amycolose 24 was D-mannose (23). Key steps were deoxygenation at the 2- and 6-position and the stereoselective Grignard reaction to introduce a C2-unit. Formation of the amine followed by coupling with pyrrole E completed the synthesis of N-acylated amycolose 24 with an overall yield of 10% over 13 steps. The key steps were adopted in the preparation of a derivative 22 starting from L rhamnose (16), and a strategy for selective protection and integration of a linker to the pyrrole was developed. All sugars can be used as starting material for the synthesis of derivatives via this route. The three fragments 17, 21 and 24 can be linked based on the first total synthesis to generate kibdelomycin (25).