Totalsynthese natürlicher Lactone und Lactame mit antibiotischer Aktivität

Titelangaben

Schriefer, Manuel Georg:
Totalsynthese natürlicher Lactone und Lactame mit antibiotischer Aktivität.
Bayreuth , 2023 . - 346; XI S.
( Dissertation, 2023 , Universität Bayreuth, Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften)
DOI: https://doi.org/10.15495/EPub_UBT_00007051

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Abstract

Im Zuge dieser Dissertation wurden drei Teilbereiche behandelt, welche die Gemeinsamkeit hatten, antibiotisch wirksame Naturstoffe synthetisch zugänglich zu machen. Während der Arbeiten konnten neue Synthesekonzepte bezüglich der divergenten Synthese von Macroliden, der N-Glykosylierung von 3-Acyl-Tetramsäuren und der Bildung von 3-(α-Aminoalkyl)-verbrückten Glykosiden erarbeitet werden. Konkret wurden die Berkeleylactone A (1a), E (1e), J (1j), K (1k), M (1m), N (1n) und O (1o) totalsynthetisiert sowie Kibdelomycin (10) formal synthetisiert. Die besondere Motivation für die Synthese antibiotischer Wirkstoffe bestand darin, der bereits herrschenden Antibiotikaresistenz-Krise entgegen¬zuwirken.
Das erste Projekt umfasste die Totalsynthese von Berkeleylacton A (1a). Hierbei wurde ein neuer Syntheseweg zum Macrolid 8 entwickelt. Die Stereoinformation des Lactons 8 stammt zum einen aus dem chiral pool [(R)-PPO (3)], zum anderen aus einer asymmetrischen Noyori-Hydrierung. Die makrocyclische Struktur wurde in einer Domino-Wittig-Reaktion mit dem kumulierten Ylid 7 generiert. Für die finale Darstellung des Berkeleylactons A (1a) wurde eine Thia-Michael-Addition mit einer Thiol-Seitenkette (1a, grün) gewählt. Neben der sehr effizienten Synthese (24%, 13 Stufen) konnten auch noch die starken Anti-Biofilm-Eigenschaften gegenüber den gefährlichen Pathogenen S. aureus und C. albicans aufgezeigt werden. Infektionen durch diese treten häufig in Zusammenhang mit Implantationen auf und haben eine hohe Mortalität, was eine Behandlung mit Antibiotika wie z.B. Berkeleylacton A (1a) notwendig macht.
Der zweite Teil, eng verknüpft mit der Totalsynthese von Berkeleylacton A (1a), beschäftigte sich mit der divergenten Synthese sechs neu entdeckter Berkeleylactone. Hierfür wurde das Makrolacton 8 diastereoselektiv zum zentralen Schlüsselintermediat 9 reduziert, welches als Ausgangsstoff für alle weiteren Transformationen hin zu den diversen Naturstoffen diente. Alle synthetisierten Berkeleylactone in dieser Arbeit wiesen das γ-Hydroxy-Ester-Motiv auf. Ausgehend vom Schlüsselintermediat 9 wurden durch FGI und eine spezielle Schutzgruppen-Strategie vier verschieden substituierte Makrolactone erhalten. Ein Problem bereitete dabei insbesondere der spontane Acyl-shift der Succinyl-Gruppen. Darüber hinaus wurde durch Ringkontraktion noch ein Weg zu den γ-Lactonen 1n und 1o geschaffen. Aufgrund der strukturellen Nähe der makrocyclischen Vertreter zu Berkeleylacton A (1a) wäre auch hier eine Untersuchung bezüglich der Anti-Biofilm-Aktivität interessant.
Im dritten Projekt wurde eine formale Totalsynthese von Kibdelomycin (10) erarbeitet, einem potenten Antibiotikum mit einem neuartigen Wirkmechanismus, weswegen der Naturstoff als potenzieller Wirkstoffkandidat vorgesehen ist. Die komplexe Struktur mit vielen funktionellen Gruppen, konzentriert auf kleinstem Raum, erschwerte die Synthese derartig, dass die synthetische Darstellung nahezu 15 Jahre nicht gelang. Während der Projektarbeiten wurden jedoch drei Totalsynthesen publiziert, was dazu führte, eine formale Totalsynthese anzustreben. Dabei sollte, wie auch ursprünglich geplant, Kibdelomycin (10) in die drei Fragmente 13, 14 und 15 geteilt werden, welche in einer konvergenten Synthese zum Schluss durch O-Glykosylierung sowie C-Acylierung zusammengefügt werden sollten. 13 und 15 stellen dabei die Derivate der unnatürlichen Zucker Amykitanose und Amycolose dar. Diese wurden allesamt aus natürlich vorkommenden Zuckern hergestellt. Es gilt anzumerken, dass der Aufbau der Stereozentren in den Glykosiden ausschließlich durch diastereoselektive Reaktionen (Inversion, C2-Grignard, N-Glykosylierung) oder unter Verwendung der darin vorkommenden funktionellen Gruppe (SN2) realisierbar war. Zudem waren für die N-acylierte Amycolose 15 partielle Deoxygenierungen essentiell. Das Gerüst des zentralen Decalin-Fragments 14 wurde durch eine intramolekulare Diels-Alder-Reaktion (IMDA) aufgebaut, wobei die funktionellen Gruppen noch durch CBS-Reduktion und Wittig-Olefinierung eingeführt wurden. Die Synthesearbeiten zu den einzelnen Bausteinen machten es notwendig, neue Synthesekonzepte zu erarbeiten. Dazu zählten die N-Glykosylierung von 3-Acyl-Tetramsäuren (vgl. 11) sowie der Aufbau 3-(α-Aminoalkyl)-verbrückter Glykoside (vgl. 12). Insgesamt wurden im letzten Projekt sowohl ein alternativer Zugang zu Kibdelomycin (10) als auch neue Synthesemethoden im Bereich der Tetramsäure- und Zuckerchemie entwickelt.

Abstract in weiterer Sprache

During the dissertation, three research topics were investigated that had in common the synthetic accessibility of natural products that can be used as antibiotic agents. Throughout this work, new synthetic concepts were developed regarding the divergent synthesis of macrolides, the N-glycosylations of 3-acyl tetramic acids and the accessibility of 3-(α-aminoalkyl)-bridged glycosides. In concrete terms, berkeleylactones A (1a), E (1e), J (1j), K (1k), M (1m), N (1n) and O (1o) were synthesised and kibdelomycin (10) was formally synthesised. The primary motivation for the synthesis of antibiotic agents was to combat the current antibiotic resistance crisis.
The first project concerned the total synthesis of berkeleylactone A (1a). In this context, a new synthetic pathway to the macrolide 8 was established. The stereoinformation of lactone 8 derives on the one hand from the chiral pool [(R)-PPO (3)], and on the other hand from an asymmetric Noyori hydrogenation. The macrocyclic structure was formed in a domino-Wittig reaction with the cumulated ylide 7. A thia-Michael addition with a thiol side chain (1a) was chosen for the final preparation of the berkeleylactone A (1a). In addition to the very efficient synthesis (24%, 13 steps), the strong anti-biofilm properties against S. aureus and C. albicans, which are responsible for a large number of infections, could also be demonstrated. These infections frequently occur in association with implantations and have a high mortality, which would necessitate treatment with antibiotics such as berkeleylactone A (1a).
The second part, closely linked to the total synthesis of berkeleylactone A (1a), dealt with the divergent synthesis of six different, newly discovered berkeleylactones. For this purpose, the macrolactone 8 was diastereoselectively reduced to the common intermediate 9, which was used as the starting material for all further transformations to the various natural products. All berkeleylactones synthesised in this work had the γ-hydroxy ester motif. Starting from the common intermediate 9, four differently substituted macrolactones were obtained by FGI and a special protecting group strategy. Problems were caused in particular by the spontaneous acyl-shift of the succinyl groups. In addition, a pathway to the γ-lactones 1n and 1o was opened up by ring contraction. Due to the structural proximity of the macrocyclic representatives to berkeleylactone A (1a), an investigation of the anti-biofilm activity might be interesting here as well.
In the third project, a formal total synthesis of kibdelomycin (10) was developed, a potent antibiotic with a novel mode of action which is the reason why the natural product is a potential drug candidate. The complex structure with a high number of functional groups concentrated in an exceedingly small space made the synthesis so difficult that the synthetic preparation was not possible for almost 15 years. During the course of the project, however, three total syntheses were published, which led to the aim of a formal total synthesis. As originally planned, kibdelomycin (10) was to be divided into three fragments 13, 14 and 15 and finally assembled in a convergent synthesis by O-glycosylation and C-acylation. 13 and 15 represent derivatives of the unusual sugars amykitanose and amycolose. All of these were prepared from naturally occurring sugars. It should be noted that the construction of the stereogenic centers in the glycosides was feasible only by diastereoselective reactions (inversion, C2-Grignard, N-glycosylation) or using the functional groups occurring in them (SN2). In addition, partial deoxygenations were essential for the N-acylated amycolose 15. The backbone of the central decalin fragment 14 was constructed in an intramolecular Diels-Alder reaction, and the functional groups were further introduced by CBS reduction and Wittig olefination. The synthetic studies towards the individual building blocks made it necessary to design new synthetic concepts. These included the N-glycosylation of 3-acyl tetramic acids (cf. 11) and the construction of 3-(α-aminoalkyl)-bridged glycosides (cf. 12). Overall, the final project involved the development of an alternative approach to kibdelomycin (10) and new synthetic methods in the field of tetramic acid as well as sugar chemistry.