Neue Synthesewege zu funktionalen Tetramsäuren und biologisch aktiven Derivaten der Ascorbinsäure

Titelangaben

Güttlein, Patricia:
Neue Synthesewege zu funktionalen Tetramsäuren und biologisch aktiven Derivaten der Ascorbinsäure.
Bayreuth , 2023 . - X, 343 S.
( Dissertation, 2023 , Universität Bayreuth, Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften)
DOI: https://doi.org/10.15495/EPub_UBT_00007142

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Abstract

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese von Tetramsäuren und Derivaten der Ascorbinsäure und ist in vier Projekte unterteilt. Im ersten Projekt wurde die Umlagerung von 3-Acyltetramsäuren zu Pyridonen untersucht. Die 3-Acyltetramsäure aus L-Phenylalanin wurde über vier Stufen nach der Meldrumsäure-Methode und einer 4-O-Acyl zu 3-C-Acyl-Umlagerung in einer Gesamtausbeute von 66% erhalten. Aus einer geschützten, von L-Tyrosin abgeleiteten Tetramsäure wurde mittels der gleichen Umlagerung und nach Entfernung aller Schutzgruppen eine 3-Acyltetramsäure in einer Ausbeute von 88% über vier Stufen synthetisiert. Aus L-Tyrosin wurde über vier Stufen eine 3-Enoyltetramsäure in einer Ausbeute von 6% - 17% hergestellt. Versuche, diese 3-Acyltetramsäuren mit verschiedenen Radikalbildnern wie z.B. TEMPO, AIBN und Oxidationsmitteln wie Silberoxid zum Pyridon umzusetzen, führten zur Reisolierung der Edukte oder zur Zersetzung der Verbindungen.

Im zweiten Projekt wurde die Tetramsäure aus L-Phenylalanin eingesetzt, um ihr Verhalten als Akzeptor in einem Photoschalter zu untersuchen. Die Struktur dieses Photoschalters basiert auf Donor-Akzeptor-Stenhouse-Addukten (DASA). Über zwei Stufen konnte durch Reaktion mit Furfural und Diethylamin ein Farbstoff in einer Gesamtausbeute von 26% erhalten werden. Diese Verbindung stellte sich als nicht photochrom heraus, weshalb eine 5-Aryliden-Tetramsäure basierend auf 2,4-Dinitrobenzaldehyd als elektronenarmer Akzeptor gewählt wurde. Bei der Synthese aus Diethylmalonat und einem Glycin-Derivat wurde über vier Stufen in einer Ausbeute von 34% jedoch die 4-O-alkylierte 5-Aryliden-3-ethoxycarbonyl-Tetramsäure erhalten. Diese Verbindung ließ sich nicht hydrolysieren oder decarboxylieren und verhinderte weitere Funktionalisierungen. Aus Furanacrolein und Meldrumsäure wurde in quantitativer Ausbeute ein Vorläufer für einen vinylogen DASA-Photoschalter hergestellt. Diese Verbindung reagierte mit Diethylamin zu einer komplexen Mischung, mit Anilin-Derivaten konnte der Furan-Ring nicht geöffnet werden. Die 5-Aryliden-Tetramsäuren aus Furfural, 2-Formylpyrrol und 9-Formylanthracen wurden als Zielstrukturen gewählt, weil ihre Struktur den Hemiindigo-Photoschaltern ähnelt und um die Photoisomerie der Doppelbindung zu untersuchen. Mit Hilfe der Azlacton-Synthese wurden aus den Aldehyden verschiedene Tetramsäure-Derivate in Gesamtausbeuten zwischen 20% - 38% dargestellt. Versuche, das π-System dieser Verbindungen durch eine 3-Acylierung zu verlängern, scheiterten. Weitere Wege zur Herstellung von 5-Aryliden-Tetramsäuren wie die Synthese aus 4-Methoxy-3-pyrrolin-2-on oder über eine 3-Aryltetramsäure waren nicht erfolgreich.

Im Rahmen des dritten Projekts wurde der Naturstoff Morinda-Lacton aus L-Ascorbinsäure synthetisiert. Dazu wurde die Ascorbinsäure in einer Ausbeute von 95% als Acetonid geschützt. Über zwei Stufen wurde ein TMS-geschützter Allylalkohol aus 3,4-Dihydroxybenzaldehyd in einer Ausbeute von 89% dargestellt. In einer Tsuji-Trost-Reaktion wurden diese beiden Bausteine verknüpft und nach Reaktion mit einer Säure wurde Morinda-Lacton in einer Ausbeute von 32% - 37% erhalten. Das Verfahren für die Tsuji-Trost-Reaktion wurde verbessert, so dass unfunktionalisierte Allylalkohole statt Allylacetaten oder Allylcarbonaten eingesetzt werden konnten und die Reaktionszeit wurde durch Erhitzen unter Rückfluss auf zwei Stunden verkürzt. Weitere acht Morinda-Lacton-Derivate wurden erfolgreich über zwei Stufen in Ausbeuten zwischen 19% und 66% (bzgl. der entsprechenden Allylalkohole) hergestellt. Morinda-Lacton und seine Derivate wurden in Biotests eingesetzt und führten zur Inhibierung oder Dispersion von Staphylococcus aureus- und Candida albicans-Biofilmen.

Im letzten Projekt geht es um Beiträge zur Synthese der Naturstoffe Amarusin A und Rhododeonin A aus Ascorbinsäure. Mehrere Synthesestrategien wurden erarbeitet, von denen die Synthese mit der Claisen-Umlagerung als Schlüsselschritt am weitesten fortgeschritten war. Dazu wurden die racemischen Z-Allylalkohole über vier Stufen aus den Aldehyden Vanillin und Syringaldehyd mit geschützten Propargylalkoholen in einer Gesamtausbeute von 78% und 66% hergestellt. Mehrere Versuche, die R-konfigurierten Alkinole über enantioselektive Reaktionen herzustellen, scheiterten. Im Verlauf der Synthese stellte sich die THP-Gruppe als problematische Schutzgruppe heraus, da sie nicht selektiv entfernt werden konnte. Die PMB-Gruppe ließ sich sauber mit DDQ entfernen und die geschützte Ascorbinsäure 5,6-O-Isopropylidenascorbinsäure wurde in einer Mitsunobu-Reaktion in der 3-O-Position allyliert. Die Claisen-Umlagerung verlief erst bei höheren Temperaturen in Xylol unter Rückfluss und führte zu thermischen Zersetzungsprodukten und einer Mischung von Umlagerungsprodukten in einer Gesamtausbeute von 9% (ausgehend von Syringaldehyd). Diese Produkte konnten chromatographisch nicht voneinander getrennt werden. Ein weiterer, kürzerer Weg zur Synthese der beiden Naturstoffe könnte eine radikalische, oxidative Cyclisierung von 2-O-acylierten oder 2-O-alkylierten Ascorbinsäure-Derivaten mit Mangan(III)-acetat oder Cer(IV)-ammoniumnitrat (CAN) und den Allylalkoholen Coniferylalkohol und Sinapylalkohol sein. Testreaktionen mit der 2-O-acetylierten Ascorbinsäure und Allylacetaten führten nicht zum gewünschten Produkt, obwohl das Oxidationsmittel Mn(OAc)3 verbraucht wurde, mit CAN wurden nur Zersetzungsprodukte isoliert. Reaktionen der 2-O-benzylierten Ascorbinsäure mit Derivaten von Coniferylalkohol oder Ferulasäure, die eine freie, phenolische OH-Gruppen besitzen, könnten erfolgreich sein.

Abstract in weiterer Sprache

The present work examines the synthesis of tetramic acids and the synthesis of derivatives of ascorbic acid. The study is divided in four parts. In part one, the rearrangement of 3-acyl tetramic acids to pyridones was investigated. A 3-acyl tetramic acid based on L-phenylalanine was synthesized in four steps using a condensation with meldrum's acid and a 4-O-acyl to 3-C-acyl rearrangement. The product was isolated in a yield of 66%. A protected tetramic acid derived from L-tyrosine was converted to a 3-acyl-tetramic acid via the same rearrangement. All protection groups were removed to give the desired 3-acyltetramic acid in 88% yield over four steps. A 3-enoyl-tetramic acid was prepared from L-tyrosine in yields ranging from 6% to 17%. All attempts to induce the rearrangement of these 3-acyl-tetramic acids to the pyridones with radicals (e.g. TEMPO, AIBN) or oxidizing agents (silver oxide) failed. Either the 3-acyl-tetramic acids were reisolated or decomposed.

In the second project, the L-phenylalanine-based tetramic acid was incorporated into a photoswitch to investigate the behaviour of tetramic acids as acceptors in donor-acceptor Stenhouse adducts (DASA). A dye was obtained from furfural and diethylamine in a yield of 26% over two steps. This dye was not photochromic and a new electron deficient acceptor based on a 5-arylidene tetramic acid and 2,4-dinitrobenzaldehyde was chosen as a target molecule. Starting from diethylmalonate and a derivative of glycine, a 4-O-alkylated 5-arylidene-3-ethoxycarbonyl tetramic acid was isolated in 34% yield. This compound did not hydrolyze or decarboxylate, so further functionalization was impossible. A precursor to a vinylogous DASA photoswitch was prepared from furanacrolein and meldrum's acid in quantitative yield. This precursor formed a complex mixture with diethylamine and anilines were not able to open the furan. 5-arylidene tetamic acids from furfural, 2-formyl pyrrole and 9-formylanthracene were chosen as targets because of their strucutral similarity to hemiindigo photoswitches. It was planned to study the photoisomerization of these compounds. Using azlactones as intermediates, several derivatives of 5-arylidene tetramic acids were synthesized from these aldehydes in 20% - 38% yield. Attempts to elongate the π-sytem via 3-acylation failed. Other approaches to prepare 5-arylidene tetramic acids from 4-methoxy-3-pyrroline-2-one or from a 3-aryl tetramic acid were not successful.

In the course of the third project, the natural product Morinda lactone was synthesized from L-ascorbic acid. Ascorbic acid was protected as acetonide in 95% yield. Over two steps, a TMS-protected allylic alcohol was prepared from 3,4-dihydroxybenzaldehyde in 89% yield. The two building blocks were linked in a Tsuji-Trost reaction. Hydrolysis with an acid produced Morinda lacton in 32% - 37% yield. The process for the Tsuji-Trost reaction was improved to allow the use of unfunctionalized allyl alcohols instead of allyl acetates or allyl carbonates. Refluxing the reaction mixture shortened the reaction time to two hours. Eight additional Morinda lactone derivatives were prepared from allyl alcohols using this protocol in yields ranging from 19% to 66% over two steps. Morinda lactone and its derivatives inhibited or dispersed biofilms of Staphylococcus aureus and Candida albicans.

The aim of the last project was to synthesize the natural products Amarusine A and Rhododeonine A from ascorbic acid. Several synthetic strategies were developed and the strategy based on the Claisen rearrangement progressed furthest. Starting from vanillin and syringaldehyde, racemic Z-allyl alcohols were prepared with protected propargylic alcohols in 78% and 66% yield. Attempts to synthesize the R-configured alkynols using enantioselective methods failed. During the course of the synthesis, the THP protection group caused problems, because it was impossible to remove this group selectively. The PMB group was cleanly removed with DDQ. Under Mitsunobu conditions, the allylic alcohol was linked to the protected ascorbic acid 5,6-O-isopropylidene-L-ascorbic acid in the 3-O-position. The Claisen rearrangement proceeded in refluxing xylene and led to thermal decomposition and a complex mixture of the rearranged product (9% from syringaldehyde). The isolation of the desired product by column chromatography was not successful. A shorter synthesis of these two natural products might be possible using a radical oxidative cyclization of 2-O-acyl or 2-O-alkyl ascorbic acid derivatives, manganese(III) acetate or cerium(IV) ammonium nitrate (CAN) and coniferyl or sinapyl alcohol. Test reactions with 2-O-acetyl ascorbic acid and allyl acetates were performed. Although Mn(OAc)3 was consumed, the desired products were not isolated. The use of CAN decomposed the starting material. Reactions between 2-O-Benzyl ascorbic acid and derivatives of coniferyl alcohol or ferulic acid with a free, phenolic OH-group might be successful.