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Mechanism-based Inhibitors of the Human Sirtuin 5 Deacylase : Structure-Activity Relationship, Biostructural, and Kinetic Insight

Titelangaben

Rajabi, Nima ; Auth, Marina ; Troelsen, Kathrin R. ; Pannek, Martin ; Bhatt, Dhaval ; Fontenas, Martin ; Hirshey, Matthew D. ; Steegborn, Clemens ; Madsen, Andreas S. ; Olsen, Christian Adam:
Mechanism-based Inhibitors of the Human Sirtuin 5 Deacylase : Structure-Activity Relationship, Biostructural, and Kinetic Insight.
In: Angewandte Chemie International Edition. (17 Oktober 2017) .
ISSN 1521-3773
DOI: 10.1002/anie.201709050

Abstract

The sirtuin enzymes are important regulatory deacylases in a variety of biochemical contexts and may therefore be potential therapeutic targets through either activation or inhibition by small molecules. Here, we describe the discovery of the most potent inhibitor of sirtuin 5 (SIRT5) reported to date. We provide rationalization of the mode of binding by solving co-crystal structures of selected inhibitors in complex with both human and zebrafish SIRT5, which provide insight for future optimization of inhibitors with more "drug-like" properties. Importantly, enzyme kinetic evaluation revealed a slow, tight-binding mechanism of inhibition, which is unprecedented for sirtuins. This is important information when applying inhibitors to probe mechanisms in biology.

Weitere Angaben

Publikationsform: Artikel in einer Zeitschrift
Begutachteter Beitrag: Ja
Zusätzliche Informationen: Accepted, unedited article published online and citable. The final edited and typeset version of record will appear in future.
Institutionen der Universität: Fakultäten > Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften > Fachgruppe Chemie > Lehrstuhl Biochemie > Lehrstuhl Biochemie - Univ.-Prof. Dr. Clemens Steegborn
Fakultäten
Fakultäten > Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften
Fakultäten > Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften > Fachgruppe Chemie
Fakultäten > Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften > Fachgruppe Chemie > Lehrstuhl Biochemie
Titel an der UBT entstanden: Nein
Themengebiete aus DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
Eingestellt am: 20 Okt 2017 09:43
Letzte Änderung: 20 Okt 2017 09:43
URI: https://eref.uni-bayreuth.de/id/eprint/40087