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Henkel, Janin:
Modulation der Insulin-abhängigen Regulation des hepatischen Glucose- und Lipidmetabolismus durch Prostaglandin E2.
Universität Potsdam
,
2010
(
Dissertation,
2010, Universität Potsdam, Institut für Ernährungswissenschaft, Biochemie der Ernährung)
Abstract
Hepatische Insulinresistenz trägt zur Hyperglycämie im Metabolischen Syndrom bei, das oft in den Typ II Diabetes mündet. Als eine Ursache wird die mit Adipositas assoziierte chronische unterschwellige Entzündung angesehen, die beide Erkrankungen begleitet. Als Folge der Entzündung sind die Spiegel von inflammatorischen Substanzen lokal und systemisch erhöht. Cytokine und Cyclo¬oxygenase-Produkte wie Prostaglandin E2 (PGE2) werden dabei sowohl aus Kupfferzellen als auch aus Makrophagen, die bei Adipositas die Leber und das viszerale Fettgewebe infiltrieren, freigesetzt und können mit der Insulin-abhängigen Regulation des Hepatozytenstoffwechsels interferieren. Gegenstand dieser Arbeit war die Analyse, auf welcher Stufe und über welche molekularen Mechanismen PGE2 allein und in Kombination mit dem Cytokin Interleukin 6 (IL-6) die Insulinrezeptor-Signalkette zur Steigerung der hepatischen Glucoseverwertung moduliert. Weiterhin sollte untersucht werden, ob die PGE2-vermittelte Induktion eines weiteren Cytokins, das im Rahmen dieser Arbeit als Oncostatin M (OSM) identifiziert wurde, zusammen mit PGE2 zur Entstehung einer hepatischen Insulinresistenz beitragen kann. Außerdem sollte geprüft werden, ob PGE2 neben der Regulation des Glucosemetabolismus auch die Insulin-abhängige Regulation des Lipidstoffwechsels in Hepatozyten beeinflusst.
Um die pathophysiologische Situation einer chronischen Entzündung nachzustellen, wurden primäre Hepatozyten der Ratte oder als Modelsystem HepG2-Subzelllinien, die wie die Hepatozyten den PGE2-Rezeptor EP3-R exprimieren, für 5,5 h mit PGE2 und/oder IL-6 bzw. OSM vorbehandelt und anschließend mit Insulin stimuliert.
PGE2 und IL-6 verminderten in Hepatozyten die Insulin-vermittelte Steigerung der Glykogensynthese und Induktion der Glucokinase sowie die in der Signalkette vorgeschaltete Phosphorylierung und Aktivierung der Akt-Kinase. Auf allen gemessenen Ebenen war die Hemmung der Insulinrezeptor-Signalkette durch PGE2 und IL-6 additiv. IL-6 unterbrach die Insulin-stimulierte Signalkette zur Steigerung der Glucose¬verwertung durch eine STAT3-vermittelte Induktion von SOCS3-Proteinen, die phosphorylierte Tyrosin-Reste im Insulinrezeptor maskieren und die Interaktion mit den nachgeschalteten Insulin-rezeptorsubstraten (IRS) verhindern können. PGE2 stimulierte EP3-Rezeptor-vermittelt die langanhaltende Phosphorylierung und Aktivierung der Serin/Threonin-Kinase ERK1/2. Dies resultierte in einer gesteigerten Phosphorylierung von Serin-Resten in den IRS und in einer Verminderung der für die Signalweiterleitung essentiellen Phosphorylierung spezifischer Tyrosin-Reste.
In Kupfferzellen und Peritonealmakrophagen stimulierte PGE2 die Expression von Oncostatin M. OSM hemmte in Hepatozyten synergistisch mit PGE2 die Insulinrezeptor-Signalkette zur Steigerung der Glucoseverwertung, in dem es vor allem ähnlich wie IL-6 durch eine Phosphorylierung von STAT3 die Expression von SOCS3 induzierte.
Da PGE2 die Insulinrezeptor-Signalkette unterbrach, war naheliegend, dass es auch die Insulin-stimulierte Lipacidogenese reduzierte. Im Einklang mit dieser Hypothese hemmte das Prostaglandin die Induktion des Transkriptionsfaktors SREBP1c und der Fettsäuresynthase durch Insulin. Gleichzeitig war jedoch die intrazelluläre Akkumulation von Lipiden in PGE2-behandelten Hepatozyten erhöht. Dies war auf eine gestörte Verwertung und Sekretion der Lipide zurückzuführen. PGE2 reprimierte die Expression der Carnitin Palmitoyl-Transferase 1 (CPT1), einem wichtigen Regulator der mitochondrialen β-Oxidation, und hemmte die mitochondriale Ketogenese. Außerdem war die Expression von Apolipoprotein B und dem mikrosomalen Triglycerid-Transferprotein (MTP), essentiellen Faktoren der VLDL-Assemblierung, durch PGE2 vermindert. Als Hauptursache für die Repression aller drei Gene wurde die reduzierte Expression des Coaktivators PGC1α durch PGE2 identifiziert. Die Cytokine IL-6 und OSM hemmten ebenfalls die Verwertung der Lipide durch β-Oxidation und VLDL-Bildung, was durch die gleichzeitige Behandlung der Zellen mit PGE2 weiter verstärkt wurde.
PGE2, das während Entzündungsreaktionen zusammen mit IL-6 und OSM freigesetzt wird und deren Synthese verstärkt, könnte durch Hemmung der Insulin-abhängigen Glucose-verwertung allein und besonders in Kombination mit IL-6 und OSM die Entstehung einer hepatischen Insulinresistenz fördern. Da das Prostaglandin die Lipidakkumulation durch Reduktion der Verwertung und Sekretion der Lipide steigerte, könnte PGE2 außerdem zur Entwicklung einer hepatischen Steatose und zur Ausbildung von NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) beitragen.
Weitere Angaben
| Publikationsform: | Dissertation |
|---|---|
| Fachklassifikationen: | Biochemie und Pathobiochemie der Ernährung |
| Institutionen der Universität: | Fakultäten > Fakultät für Lebenswissenschaften: Lebensmittel, Ernährung und Gesundheit Fakultäten Fakultäten > Fakultät für Lebenswissenschaften: Lebensmittel, Ernährung und Gesundheit > Lehrstuhl Biochemie der Ernährung > Lehrstuhl Biochemie der Ernährung - Univ.-Prof. Dr. Janin Henkel-Oberländer Fakultäten > Fakultät für Lebenswissenschaften: Lebensmittel, Ernährung und Gesundheit > Lehrstuhl Biochemie der Ernährung |
| Titel an der UBT entstanden: | Nein |
| Themengebiete aus DDC: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 500 Naturwissenschaften 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften; Biologie 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit |
| Eingestellt am: | 26 Apr 2021 12:55 |
| Letzte Änderung: | 17 Mai 2021 06:53 |
| URI: | https://eref.uni-bayreuth.de/id/eprint/64939 |