Polymorph Screening molekularer Festkörper mit populärer Anwendung

Titelangaben

Martin, Thomas:
Polymorph Screening molekularer Festkörper mit populärer Anwendung.
Bayreuth , 2016 . - VIII, 92 S.
( Dissertation, 2016 , Universität Bayreuth, Bayreuther Graduiertenschule für Mathematik und Naturwissenschaften - BayNAT)

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Abstract

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Kristallisation und Charakterisierung von Polymorphen kleiner organischer Moleküle mit populären Anwendungen. Untersucht wurden dabei die Moleküle Natriumbenzoat (NaBz), Luminol und das Natriumsalz des Luminols. NaBz wird in großem Umfang als Konservierungsmittel in der Lebensmittelindustrie verwendet. Luminol mit seiner ausgeprägten, durch Schwermetalle katalysierten Chemilumineszenz-Reaktion, ist für seine Anwendung in der Kriminalistik zum Nachweis geringster Mengen von Blut bekannt. Das Natriumsalz des Luminols (Na-Luminolat) findet durch seine immunomodulatorischen Eigenschaften Verwendung als pharmazeutischer Wirkstoff (englisch: Active Pharmaceutical Ingredient (API)) zur Regulierung der überschießenden Immunantwort im Rahmen entzündlicher und infektiöser Prozesse.
Im System NaBz konnte eine mehrstufige Umwandlung vom teilkristallinen kommerziellen Produkt zur bereits bekannten Struktur (Form I) dokumentiert werden. Ein aus dieser Rekristallisation resultierendes, bisher unbekanntes Polymorph des NaBz konnte unter Einsatz von Elektronendiffraktometrie und Röntgenpulverdiffraktometrie strukturell charakterisiert werden. Beide Formen des NaBz zeichnen sich durch eine Art Mikrophasensegregation aus. Dieses Phänomen, welches üblicherweise eher von Tensiden oder Blockcopolymeren bekannt ist, konnte bereits an der bekannten Struktur der NaBz Form I für dieses System beschrieben werden. Zugrunde liegt dieser Erscheinung der amphiphile Charakter des Benzoat-Moleküls und ein „Koordinations-Dilemma“, welches bei vielen Salzen mit kleinem Kation und vergleichsweise großem Gegenion mit entsprechendem sterischen Anspruch beobachtet werden kann. Auch bei zweizähniger Verbrückung ist die übliche sechsfache Koordination von Natrium nur durch eine hochgradige Ecken- und/oder Kantenverknüpfung von Koordinationspolyedern erreichbar und somit schwer zu realisieren. Beide NaBz-Formen bilden nahezu hexagonale Packungen von micellartigen Bändern aus. Form II unterscheidet sich von Form I durch die Anzahl von NaBz-Einheiten, welche entlang der längeren Hauptachse dieser elliptischen, micellaren Strukturen angeordnet sind. Die exotherme Umwandlung von NaBz Form II zu Form I im DSC-Experiment und Ergebnisse aus DFT-D Rechnungen zur Energieoptimierung legen eine enantiotrope Phasenbeziehung und eine höhere thermodynamische Stabilität von NaBz Form II gegenüber Form I bei 0 K nahe.
Im System Luminol konnte mit der strukturellen Charakterisierung einer weiteren Form eine „unbemerkte“ Polymorphie aufgeklärt werden. Eine bereits bekannte Struktur des Luminols konnte nicht in Übereinstimmung mit dem kommerziell erhältlichen Produkt gebracht werden. Es konnte gezeigt werden, dass es sich bei dem vermarkteten Produkt um ein Polymorph von Luminol handelt. Durch die Optimierung der Kristallwachstumsbedingungen konnte hier letztendlich eine Verbesserung der Kristallinität dieser Form II erreicht und die Strukturlösung ermöglicht werden. Da beide Formen sich lediglich in der Stapelung von, aus Trimeren des Amid-Hydroyimin-Tautomers von Luminol aufgebauten Schichten unterscheiden, stellen sie ein seltenes Beispiel für Polytypie in einer rein organischen Verbindung dar. Untersuchungen zur thermodynamischen Beziehung zeigten eine lösungsvermittelte Umwandlung von Form II (metastabil bei Raumtemperatur) zu Form I (thermodynamisch stabil bei Raumtemperatur).
Im System Na-Luminolat zeigte sich die Wichtigkeit einer genauen, über den „Fingerprint-Abgleich“ hinausgehenden Untersuchung im Bereich des Polymorph Screening. Na-Luminolat Form II und Form III zeichnen sich durch einen massiven Überlapp in ihren Röntgenpulverdiffraktogrammen aus. Durch die Optimierung der Kristallisationsbedingungen konnten beide Formen phasenrein hergestellt und strukturell charakterisiert werden. Im Fall des Na-Luminolats führen fast identische Strukturen zu nahezu deckungsgleichen Ergebnissen in verschiedenen Analysemethoden. Die Tendenz des thermodynamischen Rankings der beiden Formen aus DFT-D Rechnungen zur Energieoptimierung konnte anhand experimenteller Befunde zur lösungsvermittelten Umwandlung untermauert werden. Es konnte gezeigt werden, dass Form III thermodynamisch stabiler als Form II ist.
Diese Arbeit ist eine kumulative Dissertation. Die detaillierten Ergebnisse werden in den angefügten Publikationen näher beschrieben.

Abstract in weiterer Sprache

The present thesis deals with polymorphs of small organic molecules with widely known application, their crystallization and characterization. The main focus was set on the molecules sodium benzoate (NaBz), luminol and the sodium salt of luminol (Na-luminolate). NaBz is used as a preservative in food industry on a large scale. Luminol, being known for its intense chemiluminescence reaction catalyzed by heavy metal cations is popular for its application in forensic science to detect even small traces of blood. Due to its immunomodulatory effects the luminol sodium salt is applied as active pharmaceutical ingredient (API) to regulate an overshooting immune response caused by inflammatory and infective processes.
In the NaBz system a multilevel transition of the semicrystalline commercial product to the already known structure (Form I) could be observed. Resulting from this recrystalli-zation a hitherto unknown polymorph of NaBz could be structurally characterized applying electron diffraction and powder X-ray diffraction experiments. Both forms of NaBz feature a kind of microphase separation. Usually being renowned for surfactants or block copolymers this phenomenon could already be described for this system based on the structure of the already known NaBz Form I. The amphiphilic character of benzoate and a “coordination dilemma” observed for many salts with small cations and comparatively large counterions with steric demands underlie this aspect. The common 6-fold coordination for sodium can only be reached by a high-grade sharing of corners and/or edges and is consequently difficult to achieve even for bidentate ligands. Both forms of NaBz exhibit a virtually hexagonal packing of micellar rods. Form II differs from Form I by the amount of NaBz moieties incorporated in the longer principal axis of these elliptical, micellar rods. The exothermic transformation of NaBz Form II to Form I in the DSC experiment as well as the results of DFT-D calculations for geometry optimization suggest an enantiotropic phase relation and an elevated thermodynamic stability of NaBz Form II as compared to Form I at 0 K.
In the luminol system an “unnoticed” polymorphism could be addressed by the structure elucidation of an additional form. Commercial available luminol could be shown not to be in agreement with the already known structure. By optimizing the crystal growth conditions the crystallinity of Form II underlying the commercial product could be enhanced to allow for a crystal structure solution. Both forms of luminol represent a rare example of polytypism in purely organic compounds since the only difference between both forms is the stacking of layers which are in other respects identical built up by amide-hydroxyimin-tautomer trimers of luminol. A solution mediated transition of Form II (metastable at room temperature) to Form I (thermodynamically stable at room tempera-ture) could be observed when investigating the thermodynamical relationship of both forms.
In the Na-luminolate system the importance of scrutiny going beyond a fingerprint com-parison could be depicted as far as polymorph screening is concerned. By optimizing the crystal growth conditions Forms II and III of Na-luminolate could be crystallized phase-pure and both crystal structures could be solved. Both forms exhibit a massive overlap of the corresponding powder X-ray diffraction patterns. Furthermore, Form II and III of Na-luminolate exhibit nearly identical results for different analytical methods due to shared structural motifs. A tendency for the thermodynamic ranking of both forms derived from DFT-D calculations for geometry optimization could be confirmed by experiments showing a solution mediated transition. Therefore, Form III is thermodynamically more stable than Form II.
This work is a cumulative dissertation describing the results explicitly in the attached publications.