Abschlussbericht zum Förderprojekt „Bedeutung von Cyclooxygenase 2-vermittelt gebildetem Prostaglandin E2 und anderen Prostanoiden für die Entwicklung einer Diät-induzierten nicht-alkoholischen Steatohepatitis“

Titelangaben

Henkel-Oberländer, Janin:
Abschlussbericht zum Förderprojekt „Bedeutung von Cyclooxygenase 2-vermittelt gebildetem Prostaglandin E2 und anderen Prostanoiden für die Entwicklung einer Diät-induzierten nicht-alkoholischen Steatohepatitis“.
Bayreuth , 2025 . - 15 S.
DOI: https://doi.org/10.15495/EPub_UBT_00008603

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Abstract

Die Stoffwechsel-bedingte steatotische Lebererkrankung (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD, früher NAFLD) wird als hepatische Manifestation des Metabolischen Syndroms angesehen und ist inzwischen die häufigste Ursache für Leberfunktionsstörungen weltweit. Die Erkrankung umfasst sowohl die benigne hepatische Steatose (Fettleber) als auch die progressive Form der Steatohepatitis (metabolic dysfunction associated steatohepatitis, MASH), bei der die Steatose von Entzündung und Fibrose begleitet ist. Die Ausbildung einer MASH erhöht das Risiko, irreversible Leberzirrhose und ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) zu entwickeln. Nahrungsbestandteile wie Cholesterol und Fett-reiche Diäten werden als mögliche Faktoren diskutiert, die den Übergang einer einfachen Fettleber zur schweren Verlaufsform der Steatohepatitis begünstigen. Fettleibigkeit, unter der weltweit 40% der Bevölkerung leiden, wird von Insulinresistenz und einer niedrig-gradigen chronischen Entzündung des Fettgewebes begleitet. Neben Endotoxinen aus dem Darm gelangen demnach auch Entzündungsmediatoren aus dem Fettgewebe zur Leber. Als Folge werden residente Makrophagen der Leber (Kupfferzellen), aktiviert, die eine Entzündungsantwort initiieren und weitere inflammatorische Mediatoren wie Cytokine, Chemokine und Prostanoide wie Prostaglandin E2 (PGE2) freisetzen. Im Rahmen dieses Projektes soll aufgeklärt werden, welchen Beitrag Lipidmediatoren wie PGE2 an der Ausbildung von hepatischer Steatose, Entzündung und metabolischer Dysregulation im Rahmen von Diät-induzierter MASH haben.
In primären murinen Makrophagen und humanen Makrophagen-Zelllinien wurde ein komplexes Zusammenspiel von PGE2 und anderen metabolischen und inflammatorischen Parametern nachgewiesen. So steigerte neben Endotoxinen, Fettsäuren und Cholesterol auch Insulin, das durch die kompensatorischen Hyperinsulinämie bei Insulinresistenz erhöht ist, die Expression der PGE2-generierenden Enzyme sowie die Bildung des Lipidmediators. PGE2 wiederum induzierte die Bildung von Immunzell-rekrutierenden Chemokinen und Cytokinen. Gleichzeitig hemmte es die Bildung des potenten pro-inflammatorischen Cytokins Tumornekrosefaktor α (TNFα). Die Sensitivität, mit der PGE2 die Bildung von TNFα unterdrücken konnten, war in Makrophagen-Populationen, die bei der Immunzellinfiltration im Prozess der MASH-Entwicklung relevant sind, höher als in Kupfferzellen. Dies deutete auf eine anti-inflammatorische Funktion von PGE2 bei der Progression von MASLD hin. Um den Einfluss von PGE2 in vivo zu untersuchen, wurde zunächst eine Hochfett-Hochcholesterol-Diät etabliert, die die hepatische Bildung von PGE2 verstärkte und MASH induzierte. Sowohl die globale Deletion der mPGES1 als auch die Makrophagen-spezifische Deletion der COX2, den beiden Schlüsselenzymen der induzierten PGE2-Synthese, resultierte in einer stärkeren Steatohepatitis, Zellschädigung und systemischer Insulinresistenz in Mäusen, die 20 Wochen mit der MASH-induzierenden Diät gefüttert wurden im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollen. Zusammenfassend bestätigen die Ergebnisse die protektive Rolle von PGE2 bei der Progression der MASH. Da unspezifische und spezifische COX-Inhibitoren häufig bei der Behandlung von entzündungsbegleiteten Erkrankungen eingesetzt werden, könnte sich dies negativ auf die Entwicklung der MASLD/MASH auswirken

Abstract in weiterer Sprache

Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD, formerly NAFLD) is defined as the hepatic manifestation of metabolic syndrome and is now the most common cause of liver dysfunction worldwide. The disease includes both benign hepatic steatosis (fatty liver) and the progressive form of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH), in which the steatosis is accompanied by inflammation and fibrosis. The development of MASH increases the risk of developing irreversible liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). Dietary components such as cholesterol and high-fat diets are discussed as possible factors that favor the transition from a simple fatty liver to the severe form of steatohepatitis. Obesity, which affects 40% of the population worldwide, is accompanied by insulin resistance and low-grade chronic inflammation of the adipose tissue. In addition to endotoxins from the intestine, inflammatory mediators from the adipose tissue also reach the liver. As a result, resident macrophages of the liver (Kupffer cells) are activated, which initiate an inflammatory response and release further inflammatory mediators such as cytokines, chemokines and prostanoids like prostaglandin E2 (PGE2). This project aims to elucidate the contribution of PGE2 to the development of hepatic steatosis, inflammation and metabolic dysregulation in the context of diet-induced MASH.
In primary murine macrophages and human macrophage cell lines, a complex interaction of PGE2 and other metabolic and inflammatory parameters was demonstrated. In addition to endotoxins, fatty acids and cholesterol, insulin, which is increased by compensatory hyperinsulinemia in insulin resistance, increased the expression of PGE2-generating enzymes and the formation of PGE2. PGE2 in turn induced the synthesis of immune cell-recruiting chemokines and cytokines. At the same time, it inhibited the formation of the potent pro-inflammatory cytokine tumor necrosis factor α (TNFα). The sensitivity with which PGE2 was able to suppress the formation of TNFα was higher in macrophage populations relevant for immune cell infiltration in the process of MASH development, than in Kupffer cells. This suggests an anti-inflammatory function of PGE2 in the progression of MASLD. To investigate the influence of PGE2 in vivo, a high-fat-high-cholesterol diet was first established, which increased the hepatic formation of PGE2 and induced MASH in rodents. Both global deletion of mPGES1 and macrophage-specific deletion of COX2, the two key enzymes of induced PGE2 synthesis, resulted in more severe steatohepatitis, cell damage and systemic insulin resistance in mice fed the MASH-inducing diet for 20 weeks compared to wild-type controls. In summary, the data suggest a protective role of PGE2 in the progression of MASH. Since non-specific and specific COX inhibitors are frequently used in the treatment of inflammation-associated diseases, this could have a negative impact on the development of MASLD/MASH.